Institut für Transfusionsmedizin und Gentherapie

Das Ziel der AG "Genome and Epigenome Editing" ist die Etablierung und erfolgreiche Anwendung von Designer-Nukleasen und Epigenom-Modifikatoren, zur präzisen Änderung des Genoms und/oder Epigenoms, um Gentherapien für angeborene und erworbene Immundefekte und Krebs zu entwickeln.

Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten haben mit häufigen und schweren Infektionen zu kämpfen. Zu den therapeutischen Optionen gehören u.a. Blutstammzelltransplantationen, wobei das defekte Immunsystem durch das gesunde Immunsystem eines Stammzellspenders ersetzt wird. Diese sogenannten allogenen Transplantationen stellen, bedingt durch das mögliche Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen (z.B. „Graft-versus-Host-Disease" (Transplantat-Wirt-Reaktion), noch immer ein hohes Sicherheitsrisiko dar. Das Ziel der AG "Genome and Epigenome Editing" ist die Entwicklung effizienter Gen-Editierungs-Plattformen, um genetische Defekte (z.B. Mutationen) direkt in den Stammzellen des Patienten korrigieren zu können. Diese korrigierten, autologen Zellen können zurück in den Patienten transplantiert werden und somit die Risiken einer allogenen Transplantation vermieden werden.

Zur Behandlung von HIV-Patienten ist diese Therapie jedoch ungeeignet, da das Virus auch das neue Immunsystem gravierend schädigen würde. Mittels Genom- und Epigenom-Editierung wird daher ein bestimmter Co-Rezeptor inaktiviert, der für die Bindung des Virus an (T-) Zellen des Immunsystems verantwortlich ist. Diese somit HIV-resistenten Zellen können dann dem Patienten reinfundiert werden.

Dieses Konzept kann ebenfalls für die Entwicklung von Gentherapien zur Behandlung von Krebserkrankungen genutzt werden. Maligne Erkrankungen können entstehen, wenn Zellen sich fehlerhaft vermehren, da das an sich funktionsfähige Immunsystem diese nicht erkennen kann. Durch Genom-Editierung können (T-) Immunzellen mit einem sogenannten Chimären Antigen Rezeptor (CAR) ausgestattet werden, um Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. CAR-T-Zellen können jedoch durch tumor-induzierte Signale gehemmt werden, weshalb zusätzlich Epigenom-Editierungs-Technologien genutzt werden, um (tumor-) resistente CAR-T-Zellen zu entwickeln.

Die Forschungsgruppe hat Genom- und Epigenom-Modifikatoren etabliert, welche auf TALE (transcription activator-like effectors)-Nukleasen und CRISPR/Cas-Systemen basieren. Es werden hochspezifische und genomweite Ansätze verwendet, um die Effizienz und Sicherheit der beschriebenen Strategien genau zu evaluieren. Langfristiges Ziel der Gruppe ist die Entwicklung neuartiger Therapien für Patienten, die an Immunschwächeerkrankungen oder Krebs leiden und diese Methoden auch für weitere Erkrankungen zu adaptieren.