Rheumatologie und Klinische Immunologie

An Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis sind unterschiedliche Zelltypen beteiligt. Ebenso spielt der nukleäre Transkriptionsfaktor KappaB (NF-kB) in der Entstehung und Perpetuation von Entzündungsreaktionen eine essentielle Rolle. Die Aktivierung von NF-kB induziert die Expression pro-inflammatorische Zytokine, Chemokine sowie Adhäsionsmoleküle. Da NFkB aber auch entscheidende Signale zum Zellüberleben und Reifung übermittelt, führt eine systemische NF-kB Inhibition durch sogenannte „small molecule“ bzw. zellpermeable NF-kB Inhibitoren zu schweren Nebenwirkungen. Ein Ziel unsere Forschung ist die Entwicklung von Strategien, um eine nebenwirkungsärmere und effizientere Therapie inflammatorischer Autoimmunerkrankungen zu gewährleisten.

Wir haben daher mittels modular aufgebauten zelltypspezifischen Fusionspoteinen ein Prinzip entwickelt, um Effektormoleküle - z.B das Nemo-bindende Peptid zur NF-kB Inhibition - gezielt über zellpezifische Oberflächenmoleküle ins Zytoplasma einzubringen und seine Effektorfunktion auszuführen. Diese sogenannten „Sneaking-ligand“ Fusionsproteine konnten bereits für das Adressieren des aktivierten Endothels entwickelt werden. In Mausmodellen der Arthritis konnte damit eine endothelzellspezifische NF-kB Inhibition erzielt werden, was die klinische Ausprägung der Symptome reduziert und mit einer knorpelprotektiven Wirkung assoziiert ist. Dieses “Sneaking-ligand“ Prinzip ist auf andere pathogene Vorgängen, Signalwege und Zelltypen übertragbar. Ebenso untersuchen wir mit diesem Prinzip die Rolle von NF-kB in der B-Zellreifung, um eine besseres Verständnis über die gestörte Plasmazellentwicklung in primären Immundefekten zu erlangen. Ein weiteres Ziel unserer Forschungsvorhaben ist die Rekonstitution der B oder T Zellfunktion. Mit Hilfe der „Sneaking-ligand“ Fusionspoteine sollen zytoplasmatische oder Kernproteine in B oder T Zellen eingeschleust werden um ihre defekte Funktion, die zu Immundefekten führen können, zu substituieren.

Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Entwicklung von Systemen zur Eliminierung autoreaktiver Plasmazellen.

Kooperationen Intern:

• Prof. Dr. med. Bodo Grimbacher, Centrum für Chronische Immundefizienz, Universitätsklinik Freiburg
• Prof. Dr. phil. Toni Cathomen, Zell und Gentherapie, Centrum für Chronische Immundefizienz, Universitätsklinik Freiburg
• Dr. med. Roman Huber, Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinik Freiburg

Extern:

• Prof. Dr. med. Georg Schett, Medizinische Klinik 3 - Immunologie und Rheumatologie, Universitätsklinik Erlangen
• Prof. Dr. rer.nat. Alexander Steinkasserer, Immunmodulatorische Abteilung, Universitätsklinik Erlangen
• Associate Professor, PD Dr. med.Ulrike M. Steckelings Department of Cardiovascular and Renal Research, University of Southern Denmark, Denkmark
• Prof. Dr. med. Thomas Pap, Institut für Experimentelle Muskuloskelettale Medizin, Universitätsklinik Münster

Förderung:

Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF)

Ausgewählte Publikationen:

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