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(14.02.2025) Seltene Genveränderungen haben große Auswirkungen auf die Entstehung und Entwicklung von Nierenkrebs. Die Ergebnisse ermöglichen neue Ansätze in Forschung und Therapie

Forschende des Universitätsklinikums Freiburg haben seltene genetische Mutationen untersucht, sogenannte „Nonstop-Mutationen“, die bei bestimmten Tumorsuppressor-Genen auftreten und die Entstehung von Nierenkrebs fördern können. Die Ergebnisse, veröffentlicht im Fachjournal Science Advances am 14. Februar 2025, zeigen, wie diese Mutationen die Proteinproduktion beeinflussen und zu schwerwiegenden Krankheitsverläufen führen können. Besonders betroffen sind die Gene VHL und BAP1, die entscheidend für die Kontrolle des Zellwachstums sind. Die Erkenntnisse könnten langfristig zu verbesserten Diagnose- und Therapiemöglichkeiten für Patient*innen führen.

Das Fortschreiten von Krebserkrankungen besser verstehen

„Unsere Forschung zeigt, dass Nonstop-Mutationen nicht nur die Stabilität der betroffenen Proteine beeinträchtigen, sondern auch deren Produktion und Funktion massiv stören“, sagt Prof. Dr. Sven Diederichs, der die Abteilung Onkologische Forschung in der Klinik für Thoraxchirurgie am Universitätsklinikum Freiburg leitet sowie Wissenschaftler im Partnerstandort Freiburg des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) ist. „Diese neuen Einsichten eröffnen uns spannende Möglichkeiten, um gezielt gegen solche Mutationen vorzugehen und das Fortschreiten von Krebserkrankungen besser zu verstehen.“ Das Projekt wurde durch die DFG gefördert und an den Freiburger SFB 1453 „Nephrogenetics“ assoziiert.

Veränderte Proteinproduktion als zentraler Krankheitsmechanismus

Nonstop-Mutationen entstehen, wenn ein genetischer „Stopp-Befehl“ am Ende eines Gens fehlt. Dadurch werden Proteine verlängert oder falsch gefaltet, was ihre Funktion beeinträchtigen kann. Die Untersuchung zeigte, dass diese Mutationen bei den Genen VHL und BAP1 unterschiedliche Auswirkungen haben: Während die Proteine von VHL schnell abgebaut werden, führt die Mutation bei BAP1 zu einer reduzierten Effizienz der Proteinproduktion. Beide Mechanismen tragen wesentlich zur Entstehung und zum Fortschreiten von Nierenkrebs bei.

Um die Auswirkungen der Mutationen zu untersuchen, nutzten die Forschenden eine Kombination aus präziser Genom-Editierung und Proteinanalyse in Zellmodellen. Sie fanden heraus, dass die verlängerten Proteine instabil sind oder nicht korrekt synthetisiert werden können. Besonders bei Patient*innen mit einer erblichen Mutation im VHL-Gen konnten frühe und aggressive Krankheitsverläufe beobachtet werden, was die Bedeutung der Mutation für die klinische Praxis unterstreicht.

Ausblick: Neue Ansätze für personalisierte Therapien

Die Erkenntnisse zur Rolle von Nonstop-Mutationen in der Tumorbiologie könnten langfristig neue Wege für die Behandlung eröffnen. Der gezielte Einsatz von Proteasom-Inhibitoren oder anderen therapeutischen Strategien könnte dazu beitragen, die Effekte der Mutationen abzumildern. Zudem könnten genetische Tests dabei helfen, gefährdete Patient*innen frühzeitig zu identifizieren und individuell zu behandeln.

Originaltitel der Publikation: Nonstop mutations cause loss of renal tumor suppressor proteins VHL and BAP1 and affect multiple stages of protein translation
DOI: 10.1126/sciadv.adr6375
Link zur Studie: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39937911/ 

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