Abteilung für Tumorimmunologie und Immunregulation
Die Anwendung von Immuntherapien hat die Behandlung von soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien in den letzten Jahren revolutioniert. Durch die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation wurde es möglich Patienten mit Hochrisiko Leukämien zu heilen, die ohne diese Option unheilbar gewesen wären.
Der Einsatz von Antikörpern gegen negative Regulatoren der T-Zell Aktivierung (sog. Checkpoint Inhibitoren) hat dazu geführt, dass Patienten mit metastasieren soliden Tumoren, die bis dahin als unheilbar galten, in einem Teil der Fälle geheilt werden konnten.
Um dieser wichtigen Entwicklung Rechnung zu tragen, ist es essenziell unseren Patienten eine Plattform für die immuntherapeutische Tumor-Behandlung und auch deren Nebenwirkungen zu bieten. In der Abteilung soll innovative präklinische Forschung mit der klinischen Prüfung von Immuntherapien z.T. auch erstmals am Menschen eingesetzter Medikamente in enger Zusammenarbeit mit der Early Clinical Trial Unit (ECTU) durchgeführt werden.
Ein wichtiger Aspekt wird dabei neben der Analyse der Wirksamkeit auch die bessere Beherrschung von Nebenwirkungen wie der Graft-versus-host (GVHD) Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation sowie von GVHD-ähnlichen Nebenwirkungen nach Immun-Checkpoint Inhibitor Behandlung sein.
Die Abteilung für Tumorimmunologie und Immunregulation bietet für die präklinischen und klinischen Arbeiten die strukturellen Voraussetzungen, sowie ein wissenschaftlich und klinisch geschultes Personal.
Team
Abteilungsleiter
Prof. Dr. med. Robert Zeiser
Sekretariat: Ines Giers
+49 (0) 761 270-33210
+49 (0) 761 270-96-36580
ines.giers@uniklinik-freiburg.de
Dr. Justyna Rawluk
(Klinische Forschung,
Checkpoint Inhibitoren/solide Tumore)
Jun. Prof. Dr. Natalie Köhler
(CIBSS Juniorprofessur für Zielgerichtete Beeinflussung von Signalwegen)
Dr. Theresa Lowinus
Dr. Kristina Maas-Bauer
Dr. Tino Vollmer
Was ist Tumorimmunologie?
Juan Gärtner / fotolia
Die Tumorimmunologie basiert auf der Theorie, dass das menschliche Immunsystem kontinuierlich im Körper patrouilliert, um Tumorzellen zu erkennen und abzutöten. Funktioniert dieser Vorgang nicht korrekt, wie beispielsweise wenn ein genetischer oder erworbener Immundefekt vorliegt, dann erhöht sich das Risiko an bestimmten Tumoren zu erkranken. Dieser Vorgang der "Immunüberwachung" wurde von Paul Ehrlich, sowie Lewis Thomas und Macfarlane Burnet postuliert.
Das Konzept, dass Veränderungen einer gesunden Zelle in Richtung einer Krebszelle vom Immunsystem erkannt werden kann und die Krebszellen aufgrund dieser Erkennung angegriffen werden können macht sich die Immuntherapie von Tumoren zunutze.
Einige Konzepte für die Tumor-Immuntherapie die den Eingang in die klinische Routine gefunden haben sind:
- Passive Immuntherapie
Beispiele: Monoklonale Antikörper gegen CD20, Bispezifische Antikörper - Blockade von Immun Escape-Mechanismen
Beispiele: CTLA-4/PD-1/PD-L1 Blockade - Aktive, spezifische Immuntherapie
Beispiel: allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
Checkpoint Inhibitoren sind zugelassen für die Behandlung des metastasierten Melanom, Nierenzellkarzinoms und Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms.
==> Early Clinical Trial Unit (ECTU)
| Entität | Phase | Studien- Nr. | Therapie- situation | Therapie- arme | Ansprech- partner |
| Nicht-kleinzelliges Lungen- karzinom ("MYSTIC") | III | 00933 | Stadium IV, EGFR- und ALK- Mutation negativ | Anti-PD-L1 Antikörper MEDI4736 + Anti-CTLA-4 Antikörper Tremilumumab vs. Anti-PD-L1 Antikörper MEDI4736 vs. Chemo- therapie | Dr. J. Rawluk/ Dr. A. Krohn |
| Tumore des Kopf- u. Halsbereichs ("KESTREL") | III | Stadium IV, EGFR- und ALK-Mutation negativ | Anti-PD-L1 Antikörper MEDI4736 + Anti-CTLA-4 Antikörper Tremilumumab vs. Anti-PD-L1 Antikörper MEDI4736 vs. Chemotherapie | Dr. J. Rawluk | |
| Malignes Melanom | Ib | 00875 | Stadium IV, refraktäre Erkrankung | Anti-PD-L1 Antikörper MPDL3280A + Cobimetinib | Prof. Dr. C. Waller |
| Multiples Myelom) | III | 00936 | Rezidiv, mind. 2 Vortherapien | Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason + Pembrolizumab | Prof. Dr. M. Engelhardt |
- Die Rolle von "Danger associated molecular patterns" und neutrophiler Granulozyten bei Graft-versus-host Erkrankung
- Verbesserung des Graft-versus-Leukämie Effektes nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
- Purinerge Rezeptoren und Adenosinphosphat Metabolismus bei GvHD und im Tumormicroenvironment
- Migration und Funktion von Zellpopulationen nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation
- Tumorzellmigration im Microenvironment, Extrazelluläre Matrix, Molekulare Bildgebung
- Prestipino A, Emhardt A, Aumann K, O´Sullivan D, Gorantla SP, Duquesne S, Melchinger W, Braun L, Vuckovic S, Boerries M, Busch H, Halbach S, Pennisi S, Poggio T, Apostolova P, Veratti P, Hettich M, Niedermann G, Bartholomä M, Shoumariyeh K, Jutzi J, Wehrle J, Dierks C, Becker H, Schmitt-Graeff A, Follo M, Pfeifer D, Rohr J, Fuchs S, Ehl S, Hartl FA, Minguet S, Miething C, Heidel F, Kröger N, Triviai I, Brummer T, Finke J, Illert AL, Ruggiero E, Bonini C, Duyster J, Pahl HL, Lane SW, Hill GR, Blazar BR, Bubnoff N, Pearce EL, Zeiser R.
Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression mediating immune-escape in myeloproliferative neoplasms.
Science Translational Medicine 10 (429), 2018 - Mathew NR, Baumgartner F, Braun L, David O´Sullivan, Thomas S, Waterhouse M, Müller TA, Hanke K, Taromi S, Apostolova P, Illert AL, Melchinger W, Duquesne S, Schmitt-Graeff A, Osswald L, Yan K-L., Weber A, Tugues S, Spath S, Pfeifer D, Follo M, Claus R, Lübbert M, Rummelt C, Bertz H, Wäsch R, Haag J, Schmidts A, Schultheiss M, Bettinger M, Thimme R, Ullrich E, Tanriver Y, Vuong GL, Arnold R, Hemmati P, Wolf D, Ditschkowski M, Jilg C, Wilhelm K, Leiber C, Gerull S, Halter J, Lengerke C, Pabst T, Schroeder T, Kobbe G, Rösler W, Doostkam S, Meckel S, Stabla K, Metzelder SK, Halbach S, Brummer T, Hu Z, Dengjel J, Hackanson B, Schmid C, Holtick U, Scheid C, Spyridonidis A, Stölzel F, Ordemann F, Müller LP, Sicre-de-Fontbrune F, Ihorst G, Kuball J, Ehlert JE, Feger D, Wagner EV, Cahn JY, Schnell J, Kuchenbauer F, Bunjes D, Chakraverty R, Richardson S, Gill S, Kröger N, Ayuk F, Vago L, Ciceri F, Müller AM, Kondo T, Teshima T, Klaeger S, Kuster B, Kim D, Weisdorf D, van der Velden W, Dörfel D, Bethge W, Hilgendorf I, Hochhaus A, Andrieux G, Börries M, Busch H, Magenau J, Reddy P, Labopin M, H. Antin J, Henden AS, Hill GR, Kennedy GA, Bar M, Sarma A, McLornan D, Mufti G, Oran B, Rezvani K, Sha O, Negrin RS, Nagler A, Prinz M, Burchert A, Neubauer A, Beelen D, Mackensen A, von Bubnoff N, Herr W, Becher B, Socié G, Caligiuri MA, Ruggiero E, Bonini C, Häcker G, Duyster J, Finke J, Pearce E, Blazar BR, Zeiser R. Sorafenib promotes graft-versus-leukemia activity in mice and humans through IL-15 production in FLT3-ITD mutant leukemia cells.
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Prestipino A, Zeiser R.
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Neutrophil granulocytes recruited upon translocation of intestinal bacteria enhance GvHD via tissue damage.
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BRAF inhibitor-associated ERK activation drives development of chronic lymphocytic leukemia.
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The Nlrp3-inflammasome regulates acute graft-versus-host disease.
J Exp Med 210:1899-910, 2013 - Wilhelm, K, Ganesan J, Müller T, Dürr C, Grimm, M, Beilhack, A, Krempl, CD, Sorichter, S, Gerlach, UV, Jüttner, E, Zerweck, A, Gärtner, F, Pellegatti, P, Di Virgilio, F, Ferrari, D, Kambham, N, Fisch, P, Finke, J, Idzko, M, Zeiser, R.
Graft-versus-host disease is enhanced by extracellular adenosine triphosphate activating P2X7R.
Nature Medicine 12: 1434-1438, 2010