Institut für Genetische Epidemiologie

Am Institut für Genetische Epidemiologie widmen wir uns der Erforschung von Risikofaktoren für komplexe Erkrankungen und deren Folgen. Komplexe Erkrankungen entstehen durch eine Kombination aus Umwelteinflüssen und genetischer Prädisposition. Um Einblicke in die Physiologie komplexer Merkmale zu erhalten und um ein besseres Verständnis der Pathophysiologie komplexer Erkrankungen beim Menschen zu bekommen konzentrieren wir uns in unserer Forschungsarbeit auf drei Themenbereiche:

1. Planung und Durchführung epidemiologischer Studien zur Erkennung von Ursachen und Progressionsfaktoren komplexer Erkrankungen.
2. Identifikation und Charakterisierung (epi-)genetischer Risikovarianten.
3. Einfluss endo- und exogener Umweltfaktoren und metabolischer Faktoren in Bezug auf das Erkrankungsrisiko.

Unser Ziel ist es ein besseres Verständnis der Interaktion zwischen genetischen Varianten und Umwelteinflüssen in Bezug auf die Entstehung komplexer Krankheiten zu erlangen. Die von uns generierte Evidenz soll experimentelle Folgeprojekte ermöglichen, welche Einblicke in die Funktion der identifizierten Risikogene ermöglichen.

Ein besonderer Fokus unserer Arbeit liegt auf der Erforschung der Genetik von Nierenfunktion und Nierenerkrankungen. Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung (CKD) liegt bei 5-10% in der Allgemeinbevölkerung. Pathophysiologisch ist eine CKD die häufigste Ursache für eine Einschränkung der Nierenfunktion im Erwachsenenalter. Nach den KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome)-Empfehlungen besteht eine chronische Nierenkrankheit, wenn ein Nierenschaden vorliegt und/oder die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) für vermutlich mehr als drei Monate weniger als 60 ml/min/1,73 m² beträgt. Bei Vorliegen einer CKD kann es im Verlauf zu einem terminalen Nierenversagen kommen und das Vorliegen einer CKD erhöht das kardiovaskuläre Risiko von Patienten. Ein weiterer Interessensschwerpunkt unserer Arbeit liegt auf der Erforschung von Hyperurikämie und Gicht, von Schilddrüsenfunktion und Schilddrüsenerkrankungen, sowie von Veränderungen des Elektrolyt- und Metabolitenhaushaltes.

1. Planung und Durchführung epidemiologischer Studien zur Erkennung von Ursachen und Progressionsfaktoren komplexer Erkrankungen.

Um Ursachen und Folgen der CKD besser verstehen zu können, führen wir epidemiologische und klinische Studien durch und werten Daten aus solchen Studien aus. Wir leiten eines der neun Studienzentren der German Chronic Kidney Disease (GCKD) Studie (http://www.gckd.de), einer prospektiven Beobachtungsstudie von 5.217 CKD Patienten. Alle Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer werden über einen Zeitraum von 10 Jahren begleitet. Dabei dokumentieren wir das Auftreten renaler und kardiovaskulärer Endpunkte und erfassen detaillierte Informationen zur Krankheitsätiologie und Progression. Des Weiteren analysieren wir Daten von 15.792 Studienteilnehmern der großen US-amerikanischen Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Beobachtungsstudie sowie aus weiteren Kohortenstudien. Zukünftig möchten wir an Daten aus der deutschlandweiten NAKO Gesundheitsstudie (http://www.nako.de) forschen. Diese soll zur Erforschung von Volkskrankheiten dienen und es wurden 200.000 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer aus ganz Deutschland rekrutiert, davon auch 10.000 in Freiburg (https://www.uniklinik-freiburg.de/ipe/nako-studienzentrum-freiburg.html).

2. Identifikation und Charakterisierung (epi-)genetischer Risikovarianten

Eine Untersuchung genetischer Variation erfolgt u.a. durch Genotypisierung und Sequenzierung. Wir erforschen spezifische Kandidatengene und führen außerdem genom-weite, hypothesen-generierende genetische Screens durch. In solchen Screens untersuchen wir Millionen genetischer Varianten. Ein solcher Ansatz ermöglicht die Identifikation auch solcher Gene, die bisher noch nicht mit der untersuchten Erkrankung in Zusammenhang gebracht wurden.

An genom-weiten genetischen Screens arbeiten wir meist im Rahmen großer internationaler Kollaborationen, wie z.B. im CHARGE (Cohort for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology) Konsortium oder im CKDGen (Chronic Kidney Disease Genetics) Konsortium, welches von Frau Prof. Dr. A. Köttgen gemeinsam mit Cristian Pattaro geleitet wird. Forscher des CKDGen Konsortiums haben Informationen von über 750.000 Personen zusammen geführt und auf diese Weise genetische Varianten in über >250 genomischen Loci gefunden, die mit Veränderungen der Nierenfunktion und einem erhöhten CKD Risiko korrelieren. Datensätze, die in Publikationen des CKDGen Konsortiums beschrieben werden, können hier gefunden werden. Momentan arbeiten wir an der Erweiterung dieser genetischen Studien: wir möchten Daten von mehr als einer Million Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern kombinieren und unsere Forschung auf die Untersuchung weiterer endokriner und metabolischer Erkrankungen erweitern. Des Weiteren sind wir dabei internationale Kollaborationen zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen DNA Methylierung und komplexen Erkrankungen mittels epigenomweiter Assoziationsstudien aufzubauen. Für alle Datenanalysen arbeiten wir auf dem neuesten Stand der Forschung; bei Bedarf entwickeln wir dazu zusätzliche Methoden.

3. Einfluss endo- und exogener Umweltfaktoren und metabolischer Faktoren in Bezug auf das Erkrankungsrisiko

Die Entstehung komplexer Erkrankungen resultiert aus einer Kombination genetischer Risikovarianten in vielen Genen und ihrer Interaktion miteinander und mit der Umwelt. Wir untersuchen daher sowohl das "interne Milieu" (z.B. durch die Quantifizierung von Biomarkern und Metaboliten wie Glukose), als auch die "externe Umwelt" (z.B. durch eine Quantifizierung von Fremdstoff-Konzentrationen und Fragebögen zur Lebensführung, Medikamenteneinnahme und Ernährungsgewohnheiten). Unter Verwendung von Hochdurchsatz-Methoden wie Metabolomics und Proteomics versuchen wir Umwelteinflüsse und endogene Faktoren unverzerrt und umfassend aus Biomaterialien zu erfassen. Durch die Integration der gemessenen metabolomischen Daten und der genomischen Daten erhalten wir neuartige Einblicke in die menschliche Physiologie und Pathophysiologie metabolischer Vorgänge und Erkrankungen.

Unsere Forschungsvorhaben werden von verschiedenen nationalen und internationalen Förderorganisationen unterstützt (Funded projects). Wir sind Teil der Sonderforschungsbereiche (SFB) 992 (http://www.sfb992.uni-freiburg.de) und 1479 der deutschen Forschungsgemeinschaft an der Universität Freiburg und leiten die neue SFB Initiative 1453 (NephroGenetics, https://www.sfb1453.uni-freiburg.de). In diesen SFBs wird die Rolle (epi)genetischer Mechanismen bei komplexen Erkrankungen erforscht, so dass synergistische Effekte mit der im Institut für Genetische Epidemiologie durchgeführten Forschung entstehen. In weiteren DFG geförderten Studien untersuchen wir den renalen Stoffwechsel ebenso wie die Entwicklung von Imaging-basierender Biomarker der Nierenfunktion basierend auf Ganzkörper MRTs von 40,000 NAKO Studienteilnehmern. Weiterhin nehmen wir am EU Innovative Training Network "CKDTrainDis" teil.