Klinik für Innere Medizin IHämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Das Hodgkin-Lymphom (ehemals Morbus Hodgkin oder Lymphgranulomatose genannt) gehört zu der großen Gruppe der malignen (bösartigen) Lymphome, mit sehr guten Heilungsaussichten. Dabei entarten Zellen des sog. lymphatischen Systems, welches eine zentrale Rolle in der Abwehr z.B. von Infektionen spielt. Das Hodgkin-Lymphom unterscheidet sich dabei von den Non-Hodgkin-Lymphomen durch den Nachweis von Sternberg-Riesenzellen bzw. Hodgkin-Zellen in der mikroskopischen Untersuchung, die bei den Non-Hodgkin-Lymphomen nicht zu finden sind.

Die Hodgkin-Lymphome machen zu Beginn häufig nur geringe Beschwerden, die sich nicht unmittelbar einer bestimmten Krankheit zuordnen lassen. Häufig führen schmerzlose Schwellungen der Lymphknoten den Patienten zum Arzt. Oft bestehen auch Symptome wie: häufige Erkältungen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitverlust. Tritt eine Gewichtsabnahme, Nachtschweiß oder Fieber ohne Infekt auf, spricht man auch von so genannten B-Symptomen. Typische Symptome eines Hodgkin-Lymphoms können Juckreiz und der so genannte Alkoholschmerz (Schmerzen in Lymphknoten nach Alkoholgenuss) sein, wobei insbesondere der Alkoholschmerz nur sehr selten vorkommt. Weitere Beschwerden hängen insbesondere davon ab, welche Regionen des lymphatischen Systems von der Erkrankung betroffen sind.

Ursachen

Die Ursache der Hodgkin-Lymphome ist auch aktuell noch nicht befriedigend erklärt. Bei einem Teil der Hodgkin-Lymphome lassen sich Anteile des EBV-Virus, welches z.B. für das sog. Pfeiffersche-Drüsenfieber verantwortlich ist, im Genom der Hodgkin-Zellen nachweisen, wodurch Veränderungen in der Zelle hervorgerufen werden, die zu einem unkontrolliertem Zellwachstum führen können. Bei mehr als der Hälfte der Hodgkin-Lymphome lässt sich allerdings das Virus nicht in der Hodgkin-Zelle nachweisen, sodass bei diesen Fällen die Ursache unklar bleibt.

Diagnose

Der Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom stellt sich bei über längere Zeit bestehenden Lymphknotenvergrößerungen, die nicht durch eine Infektion erklärbar sind und/oder einer Symptomatik, wie zuvor beschrieben. Auf Grund des Verdachtes, dass es sich um ein malignes Lymphom handeln könnte, sind weitergehende Untersuchungen notwendig. Dazu gehören unter anderem Blutuntersuchungen, Ultraschall, Röntgen, Computertomografie, ggf. PET-CT und/oder MR und als wichtigste diagnostische Maßnahme, die Entfernung eines vergrößerten Lymphknotens zur feingeweblichen Untersuchung (Histologie). Dadurch kann in der Regel eine Zuordnung zu den verschiedenen Lymphomarten erfolgen. In Deutschland erfolgt, nach Bestätigung der Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms, eine Untersuchung der Knochenmarks mittels einer Knochenmarkpunktion, zum Ausschluss einer Infiltration des Knochenmarks durch das Lymphom. Zusätzliche Untersuchungen (z.B. EKG, Lungenfunktion, Herzecho) dienen zur Überprüfung der Organfunktion vor einer eventuell durchzuführenden Therapie.

Auf Grund der durchgeführten Untersuchungen erfolgen eine Stadieneinteilung sowie das Erkennen von Risikofaktoren, welche die Grundlage für eine optimale Therapie des Hodgkin-Lymphoms darstellen. Das Stadium richtet sich nach der Zahl der befallenen Lymphknotenregionen, ob ein Befall auf einer oder beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt, ob Organe außerhalb des lymphatischen Systems befallen sind (z.B. Knochenmark, Lunge) sowie dem Fehlen oder Vorhandensein von B-Symptomen (siehe oben). Man kann aufgrund der zuvor genannten Kriterien 4 Stadien definieren (Stadium I-IV mit dem Zusatz A oder B).

Zusätzlich werden beim Hodgkin Lymphom sog. Risikofaktoren definiert, welche unabhängig vom Stadium, die Prognose verschlechtern können und evtl. zu einer aggressiveren Therapie führen können. Es handelt sich dabei um eine stark erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, den Befall von mehr als 3 Lymphknotenarealen, einen großen Mediastinaltumor sowie einen extranodalen Befall.

Auf Grund des Stadiums und der Risikofaktoren erfolgt eine Einteilung in eine Gruppe mit geringem Risiko, einer Gruppe mit mittlerem Risiko und einer Hochrisikogruppe, wobei die Dauer und Intensität der Therapie von der Niedrigrisikogruppe zur Hochrisikogruppe zunimmt.

Therapien

Wie schon erwähnt, gehört das Hodgkin-Lymphom zu den am besten heilbaren bösartigen Erkrankungen im Erwachsenenalter.

Die bisherige Standardtherapie besteht in der Gruppe mit niedrigen und mittleren Risiko in einer Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie, wobei die Strahlentherapie nach Abschluss der Chemotherapie durchgeführt wird. Patienten, die der Gruppe mit hohem Risiko zuzuordnen sind, werden i.d.R. durch eine alleinige, allerdings auch aggressivere Chemotherapie therapiert. Auf Grund der aggressiveren Chemotherapie muss nur noch in Einzelfällen nach Abschluss der Chemotherapie eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Dies hängt vom Ergebnis der Abschlussuntersuchung nach erfolgter Chemotherapie ab. Als Entscheidungskriterium kann heute das Ergebnis einer sog. PET Untersuchung herangezogen werden, welches noch aktives Lymphomgewebe nach Therapieende zeigen kann.

Nach Beendigung der Therapie erfolgen, in vorgegebenen zeitlichen Abständen, klinische und apparative Verlaufskontrollen. Diese sollen zum einen frühzeitig ein Wiederauftreten der Erkrankung erkennen und zum anderen das Auftreten möglicher Folgeschäden, die als Folge der durchgeführten Therapie auftreten können, erkannt werden.

Als Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) werden alle bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems bezeichnet, die kein Hodgkin-Lymphom sind. Mit Hilfe von Klassifikationen lässt sich die Vielzahl der verschiedenen NHL in übersichtlichere Gruppen einteilen. Zurzeit wird die Klassifikation der WHO (World Health Organization) am häufigsten verwendet und basiert auf klinischen, morphologischen, immunologischen und molekulargenetischen Kriterien. Die ebenfalls gängige klinische Unterscheidung in hoch- und niedrigmaligne Lymphome findet in der WHO-Klassifikation keinen Eingang.

Die Lymphome gehen von den B- und T-Zellen des Abwehrsystems aus und werden dementsprechend als B- und T-Zell-Lymphome bezeichnet, wobei B-Zell-Lymphome etwa viermal häufiger vorkommen. Je nach Subtyp der Erkrankung variieren Alters- und Geschlechterverteilung.

Als orientierender therapeutischer Grundsatz gilt, dass hochmaligne Lymphome einerseits einen aggressiven und ohne Therapie meist raschen tödlichen Verlauf haben, anderseits gut auf eine Therapie ansprechen und komplett geheilt werden können. Im Gegensatz dazu lassen sich die langsam wachsenden niedrigmalignen Lymphome trotz guter Behandlungsmöglichkeiten in der Regel nicht heilen.

Ursachen: Zu den Risikofaktoren zählen Strahlung, vorherige Chemotherapie, die Exposition zu Pestiziden und Fungiziden, bestimme Virus- oder Bakterieninfekte (Epstein-Barr-Virus [EBV], Humanes T-lymphotropes Virus 1 [HTLV-1], Helicobacter pylori) und angeborene oder erworbene Immundefektsyndrome, zu denen z.B. AIDS gehört. Bei einer Vielzahl der NHL können auch molekulargenetische Veränderungen nachgewiesen werden.

Symptome

Folgende Symptome können auftreten:

• nicht schmerzhafte Lymphknoten-Schwellungen
• Müdigkeit
• Leistungsminderung
• sogenannte B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)
• wiederholt Infekte
• Blutungszeichen
• Blässe
• Hautveränderungen
• Juckreiz
• Atemnot
• Probleme beim Wasserlassen
• Verdauungsstörungen
• neurologische Störungen

Im Vergleich zu den niedrigmalignen NHL treten diese Symptome bei den hochmalignen NHL in einem deutlich schnelleren zeitlichen Verlauf auf.

Diagnose

Bei der ärztlichen Vorstellung erfolgen ein ausführliches Gespräch sowie eine gründliche körperliche Untersuchung, die u.a. ein genaues Abtasten von Lymphknoten, Milz und Leber beinhaltet. Anschließend werden verschiedene Bluttests durchgeführt. Es erfolgt eine Bestimmung von Parametern, die eine Einschätzung des Immunsystems ermöglichen, welches häufig bei Patienten mit Lymphomen beeinträchtigt ist. Da neben der initial bemerkten Lymphknoten-Schwellung weitere derartige Raumforderungen, auch im Körperinneren, vorkommen können, wird bildgebende Diagnostik eingesetzt. Dazu gehören Ultraschall, Röntgenaufnahmen, Computer- und Kernspintomographie (CT/MRT) sowie gegebenenfalls Szintigraphie und Positronenemissionstomographie (PET). Vor Beginn der Therapie werden außerdem Herz und Lunge überprüft (EKG/Lungenfunktionstest).

Beweisend für die Diagnose und somit entscheidend für die Festlegung der Therapie ist die feingewebliche Untersuchung einer Gewebeprobe (Biopsie) durch den Pathologen. Zu diesem Zweck wird ein auffälliger, meist gut zugänglicher Lymphknoten in einem kleinen operativen Eingriff entnommen. Außerdem erfolgt eine Knochenmarkpunktion um einen Befall des Knochenmarks durch die Erkrankung zu untersuchen. Je nach Lokalisation des Lymphoms sind weitere Untersuchungen notwendig. Schließlich erfolgt die Festlegung des Stadiums anhand der bei Lymphomen üblichen Ann Arbor-Klassifikation. Ebenso wird ein Punktewert nach dem sogenannten International Prognostic Index (IPI, beim follikulären Lymphom FLIPI) vergeben, welcher gemäß dem Vorliegen bestimmter Risikofaktoren eine Aussage über die Prognose der Erkrankung macht.

Hochmaligne NHL sind einerseits durch einen raschen, ohne Therapie meist tödlichen Verlauf gekennzeichnet, andererseits jedoch auch in fortgeschrittenen Stadien häufig noch heilbar. Zu dieser Gruppe werden u.a. das follikuläre Lymphom Grad III, das diffus großzellige Lymphom, das Mantelzell-Lymphom, das Burkitt-Lymphom sowie eine Vielzahl von T-Zell-Lymphomen gerechnet.

Hochmaligne NHL bilden etwa 3 % aller bösartigen Erkrankungen, wobei Männer doppelt so häufig wie Frauen betroffen sind. Bei Diagnose der Erkrankung befinden sich 80 % der hochmalignen Lymphome in einem fortgeschrittenen Stadium.

Therapie: Die genaue Festlegung der Therapie ist abhängig vom feingeweblichen Typ des Lymphoms, Stadium der Erkrankung nach Ann Arbor-Klassifikation und IPI, Alter und Allgemeinzustand des Patienten. Hochmaligne Lymphome werden mit dem Ziel der Heilung behandelt. Dabei muss die Erkrankung aufgrund der frühzeitigen Streuung im Körper immer als eine systemische, d.h. den ganzen Körper betreffende Krankheit aufgefasst werden. Somit besteht die Indikation zur Durchführung einer Chemotherapie, gegebenenfalls gefolgt von einer zusätzlichen Strahlentherapie. Mit großem Erfolg werden außerdem seit einigen Jahren Antikörper, die gegen bestimmte Oberflächeneigenschaften der Lymphomzellen gerichtet sind, in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt. Im Verlauf der Erkrankung ist evtl. die Durchführung einer Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation notwendig.

Chornische lymphatische Leukämie

Die CLL ist durch eine unkontrollierte Vermehrung von reif erscheinenden, jedoch funktionsuntüchtigen weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) im Blut und Knochenmark gekennzeichnet. Sie wird sowohl zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymhomen als auch zu den Leukämien gezählt. Mit einem Drittel aller Leukämien ist die CLL die häufigste Leukämieform im Erwachsenenalter, an der jährlich ca. 3-5 Erwachsene pro 100.000 Einwohner erkranken. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 65. bis 70. Lebensjahr. Da die CLL in der Regel sehr langsam verläuft und die Patienten in den ersten Jahren meist völlig beschwerdefrei sind, wird die Erkrankung häufig zufällig entdeckt.

Ursachen

Die Ursache der CLL und die Risikofaktoren sind bisher unbekannt. Eine genetische Prädisposition ist möglich, da ein erhöhtes Risiko bei Verwandten von Patienten mit CLL, anderen lymphoproliferativen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen besteht. Ein eindeutiger Zusammenhang mit Giftstoffen, Strahlen oder anderen Umweltfaktoren konnte bisher nicht gezeigt werden.  

Symptome

Oft wird die Erkrankung zufällig im Rahmen einer Routine-Blutuntersuchung durch eine erhöhte Anzahl von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) oder durch einen erhöhten Lymphozytenanteil im sog. Differentialblutbild (mikroskopische Auszählung der Leukozyten) entdeckt.

Symptome könne wie folgt auftreten:

• nicht schmerzhafte Vergrößerung von Lymphknoten insbesondere im Halsbereich
• Leber und Milz Vergrößerung
• Schwäche
• Müdigkeit
• Blässe
• Blutungen
• erhöhte Infektanfälligkeit
• Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust (sog. B-Symptome).

Diagnose

Bei der Vorstellung beim Arzt erfolgen zunächst ein ausführliches Gespräch sowie eine gründliche körperliche Untersuchung. Die sicherste Methode zum Beweis der CLL ist eine Blutuntersuchung mit einer sog. Immunphänotypisierung der Lymphozyten. Die Blutuntersuchung liefert weitere wichtige Informationen über die Prognose der Erkrankung (Zytogenetik/FISH, ZAP-70-Expression, Mutationsstatus des B-Zell-Rezeptors, CD38-Expression). Eine Knochenmarkpunktion ist in der Regel nicht erforderlich. Die Untersuchung der inneren Organe kann mittels Ultraschall oder Computertomographie (CT) erfolgen. Zur Beurteilung von Organfunktionen kann eine Lungenfunktionsprüfung, EKG oder Ultraschalluntersuchung des Herzens durchgeführt werden.

Die Erkrankung wird schließlich gemäß dem Ausprägungs- und Schweregrad nach zwei allgemein anerkannten Einteilungssystemen (Rai und Binet) klassifiziert, welches auch eine Einschätzung des Krankheitsverlaufes zulässt.

Therapie:

Nach bisherigen Erkenntnissen hat eine frühzeitige Behandlung keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten, so dass eine Behandlung so spät wie möglich, d.h. erst beim Auftreten von Symptomen, erfolgen sollte. Die Therapie wird patienten- und risikoadaptiert durchgeführt und reicht von unterstützenden Maßnahmen bei Infektionen, Blutungen oder immunologischen Komplikationen bis zur Durchführung einer Chemotherapie, die häufig mit der Gabe von monoklonalen Antikörpern kombiniert wird. Nach Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation besteht evtl. die Möglichkeit zur Heilung der Erkrankung.

Um ein besseres Verständnis der Krankheitsentstehung der CLL zu erlangen sowie neue therapeutische Optionen zu entwickeln, finden Forschungsprojekte und klinische Studien statt. Ein von der Deutschen Krebshilfe gefördertes Forschungsprojekt beschäftigt sich u.a. mit der Untersuchung einer möglichen Vorstufe der CLL, der sog. monoklonalen B-Zell Lymphozytose (MBL) im peripheren Blut von Angehörigen von CLL-Patienten.

Beim Multiplen Myelom (Plasmozytom) liegt eine bösartige Entartung der Plasmazelle im Knochenmark vor, durch die Antikörper (Immunglobuline) oder auch nur Bruchstücke von Antikörpern, die Paraproteine genannt werden, produziert werden. Ein Charakteristikum der Myelomzellen ist, dass sie nur Antikörper einer bestimmten Sorte produzieren: Das Immunglobulin G ist dabei die häufigste entartete Antikörper-Form (60 %), gefolgt vom Immunglobulin A (20 %). Die Immunglobuline D, E und M sind deutlich seltener betroffen. Ebenfalls selten sind Leichtketten-Myelome, die kappa- oder lambda-Leichtketten allein produzieren (ca. 20 %) oder asekretorische Myelome, die überhaupt kein Paraprotein bilden (ca. 1-5 %). Entscheidend ist, dass die Paraproteine in der Regel funktionsuntüchtig sind, d.h. sie kommen ihren Aufgaben, der Infektionsabwehr, nicht bzw. unzureichend nach. Der Patient ist daher Infekt anfälliger.

Meist geht der Multiplen Myelomerkrankung ein sogenannte MGUS (monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz) voraus. Die Erkrankung kann über Jahre hinweg ohne bemerkbare Krankheitszeichen verlaufen.

Ursachen

Die Ursache der Erkrankung ist weitgehend unbekannt. Als Risikofaktoren werden der Einfluss von Umweltfaktoren, zunehmendes Alter und genetische Faktoren diskutiert. Bereits jetzt sind definierte Veränderungen der Myelomzellen beschrieben, deren Einfluss auf die Prognose der Erkrankung zunehmend geklärt wird.

Diagnose/Symptome

Eine Auswirkung der Plasmazell-Vermehrung im Knochenmark ist, dass das Wachstum der gesunden blutbildenden Zellen im Knochenmark gehemmt wird. Bei fortschreitender Erkrankung kommt es dadurch zu Müdigkeit, Schwäche und Kopfschmerzen als Zeichen der Anämie (Blutarmut) und gesteigerten Infektanfälligkeit.

Die Plasmazellen bilden außerdem Substanzen, die zu einer Aktivierung von Osteoklasten im Knochenmark führen. Osteoklasten sind Zellen, die die Knochensubstanz abbauen, weswegen es zur Aufweichung und Ausdünnung des Knochens vor allem in Wirbelsäule, Beckenknochen, Rippen und Schädel kommt. Die Folgen können Schmerzen oder Knochenbrüche sein. Aufgrund des hohen Kalziumgehaltes im Knochen kann es in der Folge zu hohen Kalziumspiegeln im Blut kommen. Dies kann u.a. Nierenschäden bis hin zum Nierenversagen und Bewusstseinsstörungen verursachen.

Durch die Bildung großer Mengen von Paraproteinen kann der Eiweißgehalt im Blut erheblich ansteigen. Ein Teil des Eiweißes wird über die Nieren ausgeschieden, wodurch die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann. Zur Evaluation eines MGUS bzw. Multiplen Myeloms sind wenige Initialuntersuchungen notwendig, wie die Bestimmung von Blutbild, Kalzium, Nierenwerten und des Paraproteins. Der Knochenstatus wird mittels Röntgenaufnahmen (u.a. von Schädel, Wirbelsäule und Becken) evaluiert. Zur besseren Darstellung von Bereichen, in denen Knochenbrüche drohen, ist evtl. eine Computer-, Kernspin- oder Positronenemissionstomographie (CT/MRT/PET) erforderlich. Eine Skelettszintigrafie ist beim MGUS oder Myelom nicht diagnoseweisend. Außerdem ist eine Knochenmarkpunktion notwendig. Danach kann zwischen Standard- (in 75% vorkommend) und Hochrisiko-Patienten (25%) unterschieden werden.

Therapien

Standardverfahren sind die Chemo- bzw. Strahlentherapie inklusive neuer beim Myelom wirksamer Substanzen. Bei „jüngeren“ (bis ca. 70 Jahren) Patienten kann nach Durchführung einer Hochdosis-Chemotherapie eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Im Idealfall werden dabei alle Tumorzellen vernichtet. Allerdings können hierbei auch Tumorzellen verbleiben, aus denen sich nach Jahren die Krankheit neu entwickeln kann. Daher sind auch nach intensiven Therapien engmaschige Nachkontrollen notwendig, um den richtigen Zeitpunkt für eine erneute behandlungsbedürftige Situation zu erkennen.

Die mittlere Überlebenszeit hat sich durch moderne Therapieverfahren, zu denen auch die Entwicklung neuer Medikamente wie Proteasominhibitoren (z.B. Bortezomib) und immunmodulatorische Substanzen (sog. IMIDs: Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) gehören, von 1 Jahr ohne Therapie auf mindestens 3-5 Jahre deutlich gesteigert. Leider gilt das Multiple Myelom zwar noch immer als meist nicht heilbar, aber das bessere Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen führt zur Entwicklung neuer Medikamente, die zu einer Verbesserung der Behandlungsergebnisse führt.

Das Wort "Leukämie“ entstammt dem Griechischen und setzt sich aus "leukós" = weiß, und "haïma" = Blut, zusammen. Die Leukämie ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, genauer des Knochenmarks und des Lymphsystems, und wird auch als Blutkrebs bezeichnet.

Im menschlichen Körper sind die Blutzellen (rote Blutkörperchen = Erythrozyten, weiße Blutkörperchen = Leukozyten, Blutplättchen = Thrombozyten) einem ständigen Umsatz unterworfen: So sterben verbrauchte Zellen ab, werden aber aus Stammzellen des Knochenmarks neu gebildet. Die aus Stammzellen neu gebildeten Vorläufer-Zellen teilen sich zunächst und reifen dann zu funktionstüchtigen Zellen heran. Bei Gesunden besteht ein fein gesteuertes Gleichgewicht zwischen verbrauchten oder abgestorbenen Zellen und neu gebildeten.

Bei Patienten mit Leukämien ist dieses Gleichgewicht schwer gestört. Die neu gebildeten Zellen vermehren sich unkontrolliert und reifen hierbei nicht zu funktionstüchtigen Zellen heran. Diese unreifen Zellen werden als Blasten bezeichnet und vermehren sich im Verlauf der Leukämie immer weiter. Durch die Vermehrung der Blasten wird die normale Blutbildung im Knochenmark immer mehr zurückgedrängt und es können nicht mehr ausreichend funktionsfähige Blutzellen gebildet werden. Hierdurch treten die typischen Symptome (Krankheitserscheinungen) der Leukämie auf:

• Infektionen: durch den Ausfall der Leukozyten wird die Infektionsabwehr beeinträchtigt
• Leistungsminderung/Schwäche: durch den Abfall der Erythrozyten (Anämie) kann der Körper nicht mehr ausreichend Sauerstoff im Blut transportieren
• Blutungen: der Abfall der Thrombozyten führt zu einer erhöhten Blutungsneigung

Die Bösartigkeit der Leukämien liegt in der Tatsache, dass der menschliche Körper sich in aller Regel davon nicht selbst erholen kann. Der Fortschritt in der modernen Medizin hat jedoch dazu geführt, dass Leukämien in allen Fällen behandelbar und in sehr vielen Fällen heilbar geworden sind.
Unter dem Begriff Leukämie verbirgt sich nicht nur eine Krankheit, sondern verschiedene Formen, welche sich insbesondere in ihrer Symptomatik, dem Krankheitsverlauf, der Prognose und den Behandlungsstrategien unterscheiden. Grundsätzlich unterscheidet man akute von chronischen Leukämien, und myeloische (d.h. aus dem Knochenmark stammende) von lymphatischen (d. h. aus dem Lymphsystem stammende) Leukämien. Während akute Leukämien sehr rasch und mit heftigen Symptomen auftreten, verlaufen chronische Leukämien eher schleichend und bleiben so auch oft länger unbemerkt.

Ursachen

In Deutschland erkranken pro Jahr ca. 10.000 Menschen an einer Leukämie, ca. 50% davon an einer akuten Leukämie. Damit sind Leukämien wesentlich seltener als Brustkrebs, Prostatakrebs oder Lungenkrebs. Leukämien treten vor allem im Alter auf, so sind fast 3/4 aller Patienten über 60 Jahre. Die Ursachen der Leukämien sind aber trotz intensiver Forschung nur wenig verstanden. Während man bei fast allen Leukämien genetische Veränderungen in Leukämiezellen feststellen kann, ist der Grund dieser wahrscheinlich im Laufe des Lebens erworbenen Veränderungen unklar.

Es gibt jedoch Faktoren, die das Risiko erhöhen an Leukämie zu erkranken. Hierzu zählen:

• radioaktive und Röntgenstrahlen
• chemische Stoffe wie Insektenbekämpfungsmittel, Pflanzenschutzmittel, organische Lösungsmittel (Benzol), Benz(a)pyren
• bestimmte Medikamente wie Zytostatika (Chemotherapie) und Immunsuppressiva
• Zigarettenrauchen
• Familienangehörige mit Krebserkrankung
• Menschen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom)

Sehr selten treten Leukämien familiär gehäuft auf, eine eindeutige erbliche Veranlagung zu einer Leukämieerkrankung ist bisher jedoch nicht nachgewiesen worden.

Diagnose

Zur Diagnose einer Leukämie ist zunächst eine umfassend Untersuchung des Blutes notwendig. Mittels eines Differentialblutbildes werden unter dem Mikroskop die Blutzellen gezählt und es wird beurteilt, in welcher Anzahl die verschiedenen weißen Blutkörperchen (Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten) und unreife Vorstufen (Blasten) oder andere auffällige Zellen im Blut vorhanden sind.

Besteht nach der Blutuntersuchung der Verdacht auf eine Leukämie, muss eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden, um die Diagnose zu sichern. Genau wie die Blutzellen werden die Knochenmarkzellen umfassend im Bezug auf Zahl, Form, äußere Zellmerkmale und genetische Veränderungen untersucht. Dies ist neben der Diagnosesicherung auch für die Untergruppierung und damit für die Therapieplanung von entscheidender Bedeutung.

Die Knochenmarkentnahme kann ambulant in 15 min durchgeführt werden und erfolgt unter örtlicher Betäubung aus dem Beckenknochen. Der Patient verspürt ein Druckgefühl an der Einstichstelle und einen kurzen ziehenden Schmerz, wenn das Knochenmark mit einer Spritze aus dem Knochen gezogen wird.

Behandlung

Die Therapie der Leukämien ist abhängig von der genauen Form der Leukämie und vom Alter des Patienten. Hierbei ist das tatsächliche Alter weniger entscheidend als das "biologische Alter", d.h. es gibt durchaus ältere Patienten, die so fit sind, dass sie eine ebenso starke Therapie wie jüngere Patienten gut vertragen.

Hauptbestandteil der Behandlung ist in fast allen Fällen die Chemotherapie, welche je nach Untergruppe der Leukämie durch Antikörper, Signalübertragungshemmer, andere neuartige Medikamente oder Bestrahlung ergänzt wird.

Die Wirkung der Chemotherapie beruht darauf, dass die verabreichten Medikamente (Zytostatika) die bösartigen Leukämiezellen bevorzugt gegenüber gesunden Zellen angreifen. Das liegt daran, dass Chemotherapie vor allem auf sich schnell teilende Zellen wirkt, und genau das sind Leukämiezellen. In den meisten Fällen werden mehrere Medikamente in Kombination (Polychemotherapie) eingesetzt.

Abhängig von der Untergruppe der Leukämie wird die Chemotherapie als Tablette und/oder als Infusion verabreicht. Die Chemotherapie wird in zeitlich genau definierten Zyklen gegeben zwischen denen eine mehrwöchige Pause liegt, in welcher sich der Körper und das gesunde blutbildende System von den Medikamenten erholen sollen.

Für einen Teil der Patienten mit akuten Leukämien und MDS ist die einzige heilende Behandlung jedoch die Stammzelltransplantation von einem gesunden Spender.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) tritt vor allem im Kindesalter auf. Erwachsene sind davon weniger betroffen. Es sind die Lymphozyten, eine Untergruppe der Leukozyten, die bei der ALL entarten. Anhand der Form und äußeren Merkmalen der entarteten Lymphozyten wird die ALL in Untergruppen klassifiziert. Die Klassifikation der ALL hat erheblichen Einfluss auf die Prognose und die Therapie.

Entscheidend für die Einteilung ist, ob es sich um B- oder T-Lymphozyten handelt und in welchem Reifungsstadium die Leukämiezellen sind.

Eine besondere Unterform stellt die Philadelphia-Chromosom positive ALL dar, weil bei ihr die genetische Veränderung (Philadelphia-Chromosom, Translokation t(9;22), bcr-abl) zusätzlich zur Chemotherapie mit einem zielgerichteten Medikament behandelt werden kann.

Die akute myeloische Leukämie - das Knochenmark betreffend (griechisch "Myelos" = Mark); beinhaltet die Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen, der Blutplättchen und der Granulozyten Leukämie (AML) ist keine einheitliche Erkrankung, sondern lässt sich anhand der Form der Zellen, äußerer Zellmerkmale und genetischer Veränderungen in verschiedene Untergruppen einteilen. Diese Diagnose ist von entscheidender Bedeutung, da die Untergruppen unterschiedliche Prognosen haben. Die Therapie wird dann unter den entsprechenden Gesichtspunkten angegangen. Die AML tritt besonders bei Erwachsenen im mittleren Lebensalter auf.

Anhand der FAB-Klassifikation (French-American-British-Klassifikation) wird die AML nach mikroskopisch sichtbaren Merkmalen in acht Untergruppen von M0 bis M7 eingeteilt. In der neueren Klassifikation der WHO (World Health Organization) wird die FAB-Klassifikation um genetische Veränderungen ergänzt. Über die genetischen Veränderungen der leukämischen Zellen der AML wird die Prognose abgeschätzt.

Eine besondere Form ist die AML M3, die akute Promyelozytenleukämie (APL). Die APL geht häufig mit schweren Blutgerinnungsstörungen einher. Allerdings ist APL auch die Leukämie mit der besten Prognose; die Heilungsrate liegt bei über 80%. Die Erkenntnis, dass Vitamin A-Säure (ATRA) die unreifen Leukämiezellen zur Ausreifung bringen kann, führte zum Einsatz ATRA-haltiger Medikamente. Bei der APL wird die Therapie also nicht durch das zytotoxische Prinzip der Chemotherapie erlangt, sondern durch ein biologisch aktives Medikament, welches die Ursache der Leukämie beseitigt.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) macht etwa 20% aller Leukämien aus. Ursache der Erkrankung ist eine erworbene nicht vererbbare genetische Veränderung einer einzigen pluripotenten Stammzelle des Knochenmarks. Zu über 90% wird das Philadelphia-Chromosom gefunden. Der genetische Hintergrund der bösartigen Zellen ist wichtig für Therapie und Prognose der Krankheit. So haben Patienten ohne das Philadelphia-Chromosom eine schlechtere Prognose. Der Verlauf der CML lässt sich in die chronische Phase, die akzelerierte Phase und die Blastenkrise einteilen. Der Krankheitsbeginn mit der chronischen Phase ist langsam schleichend oft unbemerkt. Im Differentialblutbild werden neben reifen Zellen auch unreife Vorstufen bis hin zu so genannten Myeloblasten gefunden. Der Anteil liegt unter 10%.

Die Akzelerationsphase (lat. accelerare = beschleunigen) ist geprägt von der Vermehrung der Blasten bis zu 30%. Dadurch kommt es zur Verminderung der gesunden Zellen mit allen Konsequenzen wie Blutarmut und Blutungsneigung. Eine Blastenkrise tritt relativ plötzlich aus der Akzelerationsphase oder auch direkt aus der chronischen Phase heraus auf. Der Anteil der Blasten im Blut und Knochenmark steigt auf über 30%. Ein weiteres Zurückdrängen der gesunden Blutbildung ist die Folge.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind eine Gruppe von Knochenmarkerkrankungen, die mit genetischen Veränderungen in einer Knochenmarkstammzelle (klonales Ereignis) einhergehen. Bei den MPN steht die unnatürliche Vermehrung von roten Blutkörperchen, Blutplättchen oder Leukozyten im Vordergrund. Zu den MPN zählen die Polyzythämia vera (PV), die essentielle Thrombozythämie (ET), die Primäre Myelofibrose (PMF), die chronische myeloische Leukämie (CML) und einige seltene Erkrankungen wie die Chronische Neutrophilenleukämie, die Chronische Eosinophilenleukämie, das Hypereosinophile Syndrom und die Systemische Mastozytose. Die PV und die ET können in eine akute myeloische Leukämie übergehen, aber auch in eine Myelofibrose.

Polyzythämia vera (PV)

Die Polyzythämia vera ist eine Knochenmarkserkrankung, bei der sich alle Zellen im Blut übermäßig vermehren können, vor allem sind aber die Erythrozyten betroffen. Erst vor wenigen Jahren konnte eine bestimmte Mutation im JAK2-Gen gefunden, die teilursächlich für die PV sein könnte. Hauptproblem bei der PV stellen thromboembolische und durch die hohen Erythozyten- oder Thrombozytenzahlen bedingte Gefäßverschlüsse dar.

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Die essentielle Thrombozythämie ist eine Knochenmarkserkrankung, bei der es zu einer starken Vermehrung der Thrombozyten (Blutplättchen) im Blut kommt. Hierunter kann es zu Mikrozirkulationsstörungen und Thromboembolien mit Schlaganfällen und Herzinfarkten kommen.

Primäre Myelofibrose (PMF)

Die Primäre Myelofibrose stellt eine fortschreitende Erkrankung des Knochenmarks dar. Sie kann als eine eigenständige Erkrankung auftreten oder sich als Folge der PV oder ET sekundär manifestieren. Bei der PMF kommt es zu einer Verödung und Faserbildung des Knochenmarks. Die Blutbildung findet deshalb immer mehr in der Leber und Milz statt, was dazu führen kann, dass sich Milz und/oder Leber deutlich vergrößern.

Übergänge zwischen dem MDS und den einzelnen Formen der MPN sind in seltenen Fällen möglich.

Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine erworbene klonale Erkrankung der Knochenmarkstammzellen. Das MDS ist durch zahlenmässige Veränderungen (im Regelfall Verminderungen) peripherer Blutzellen, unterschiedlich ausgeprägte Reifungsstörungen der Blutbildung und ein erhöhtes Risiko einer akuten myeloischen Leukämie (AML) zu entwickeln, charakterisiert. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose liegt jenseits der 60 Jahre. Anhand genetischer Veränderungen, der Anzahl der betroffenen Blutzellreihen und der Blasten im Knochenmark wird bei Erstdiagnose der Risikoscore IPSS (International Prognostic Scoring System) errechnet, welcher eine Aussage über die Prognose erlaubt.

Ursache

Meistens erkranken Menschen über 65 Jahre an den myelodysplastischen bzw. myeloproliferativen Syndromen. Der Anteil der Männer überwiegt. Die Ursachen, welche zu den genetischen Schäden in den Stammzellen führen, sind noch nicht wirklich verstanden. In 90% der Fälle ist keine unmittelbare Ursache auszumachen, man spricht dann von primärem MDS.

Das sekundäre MDS ist oft die Folge einer zytostatischen Therapie oder Strahlentherapie. Auch der Umgang mit organischen Lösungsmitteln wie Benzol oder Pestiziden kann zum sekundären MDS führen. Das sekundäre MDS ist häufiger bei jüngeren Menschen zu finden. Oft sind alle drei Blutzelllinien von ausgeprägten genetischen Veränderungen betroffen. Der Krankheitsverlauf ist dann meistens schwerwiegend.

Zur Diagnose eines Myelodysplastischen Syndroms oder einer Myeloproliferativen Neoplasie ist zunächst eine umfassende Untersuchung des Blutes notwendig. Mittels eines Differentialblutbildes werden unter dem Mikroskop die Blutzellen gezählt und es wird beurteilt, in welcher Anzahl die verschiedenen weißen Blutkörperchen (GranulozytenKlasse von weißen Blutzellen (Leukozyten), die im Knochenmark heranreifen und dann überall im Körper Fremdkörper, Bakterien, Pilze oder abgestorbene Zellen aufnehmen und die Krankheitskeime durch toxische Stoffe abtöten, Monozyten, Lymphozyten) und unreife Vorstufen (Blasten) oder andere auffällige Zellen im Blut vorhanden sind.

Besteht nach der Blutuntersuchung der Verdacht auf ein MDS oder ein MPN, muss eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden, um die Diagnose zu sichern. Genau wie die Blutzellen werden die Knochenmarkszellen umfassend im Bezug auf Zahl, Form, äußere Zellmerkmale und genetische Veränderungen untersucht. Dies ist neben der Diagnosesicherung auch für die Untergruppierung und damit für die Therapieplanung von entscheidender Bedeutung.

Die Knochenmarkentnahme kann ambulant in 15 min durchgeführt werden und erfolgt unter örtlicher Betäubung aus dem Beckenknochen. Der Patient verspürt ein Druckgefühl an der Einstichstelle und einen kurzen ziehenden Schmerz, wenn das Knochenmark mit einer Spritze aus dem Knochen gezogen wird.

Therapie

Die Therapie des myelodysplastischen Syndroms ist vom Alter, der Beschwerdesymptomatik und des errechneten Risikoscores abhängig. Den einzig heilenden Therapieansatz stellt jedoch nur die Stammzelltransplantation da, welche bei jüngeren Patienten und zunehmend auch bei einer aufgrund eines guten Allgemeinzustandes ausgewählten Gruppe älterer (>60-70 Jahre) Patienten zum Einsatz kommt.

Häufig wird bei älteren Patienten aber auch nur supportiv (unterstützend) behandelt, d.h. bei Bedarf werden Transfusionen verabreicht. Neuere Therapieansätze bei älteren Patienten schließen die sogenannte epigenetische Therapie ein. Diese ähnelt einer milden Form der Chemotherapie, kann häufig ambulant gegeben werden, in einigen Fällen die Krankheit deutlich zurückdrängen und den Bedarf an Transfusionen reduzieren.

Darüber hinaus können auch Wachstumsfaktoren (Erythropoetin) bei Blutarmut oder das Immunsystem unterdrückende Medikamente bei bestimmten Unterformen des MDS gegeben werden.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten werden in klinischen Studien erprobt.