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Klinik für Dermatologie und VenerologieHautklinik

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Grundlagen

Am Hauttumorzentrum Freiburg interessieren wir uns für die Erforschung des Tumormikromilieus bei Patienten mit malignen Hauttumoren, insbesondere beim Malignen Melanom.

Intraläsionale Therapien

In diesem Zusammenhang gilt unser Interesse der Beinflussbarkeit des Tumormikromilieus durch intraläsionale Tumortherapien, wie dem Zellbotenstoff Interleukin-2. Wie wir bereits zeigen konnten, kann eine additive intratumorale Therapie eine systemische Immuntherapie bei Melanom Patienten günstig beeinflussen, und somit mögliche primäre Therapie-Versager wieder einem Therapie-Ansprechen zuführen. Dies geht häufig mit einer Zunahme intratumoraler CD8-positiver T-Zellen einher, welche für die Tumorabwehr eine entscheidende Rolle spielen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Anstieg CD8 positiver T-Zellen sowie der Expression von PD-1 und PD-L1 im Tumormikromilieu unter intratumoraler Interleukin-2-Therapie. Adaptiert nach Rafei-Shamsabadi et al. Cancer Immunol Immunother. 2019.

Tumorstammzellen

Ein weiterer wichtiger Faktor bei möglichem Nicht-Ansprechen auf Immuntherapie spielen sogenannte Tumor-Stammzellen (cancer stem cells).  Im Rahmen des EXCEL (Excellent Clinician Scientists in Freiburg – Education for Leadership) Programms der Uniklinik gefördert durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung untersuchen wir das Vorkommen dieser Zellen in Tumorproben von Melanom-Patienten und deren prognostische Bedeutung im Therapie-Verlauf. Wie bereits in Vorarbeiten gezeigt wirken Melanom-Zellen, die das Tryptophan abbauende Enzym Indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) hochregulieren, hemmend auf die Immunantwort und haben somit einen negativen Einfluss auf das Überleben von Melanom-Patienten (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Eine erhöhte Expression von Indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) in Melanom- oder Antigen-präsentierenden Zellen wirkt sich negativ regulierend auf die Tumorabwehr aus und bewirkt eine schlechtere Überlebens-wahrscheinlichkeit (siehe auch Rubel et al. J. Invest. Dermatol. 2018).

In zwei aktuellen Arbeiten dienten zum einen das transmembranäre Glycoprotein CD133 und zum anderen der Transkriptionsfaktor MSX1 zur Identifizierung von Melanom-Stammzellen, deren Auftreten im Tumormikromilieu zu einem deutlich aggressiveren Krankheitsverlauf im Mausmodel und bei Patienten führte. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es eine Subpopulation CD133 positiver Stammzellen gibt, die unter dem Einfluss von IFNy IDO hochregulieren und somit vermehrt immunsuppressiv wirken (siehe Abbildung 3 und 4). Welchen Einfluss solche Zellen auf andere tolerogene Marker wie PD-1, LAG-3 und TIM-3 haben ist bisher nicht untersucht.

Abbildung 3: Eine Subpopulation von Tumorzellen im Melanom, sogenannte „tumor repopulating cells (TRC)“ besitzen Stammzell-Charakter und können unter dem Einfluss von IFNy IDO hochregulieren und somit vermehrt immunsuppressiv wirken. Ggf. Exprimieren diese TRC auch den Stammzellmarker CD133.

Abbildung 4: Arbeitshypothese: IFNy produziert von Tumor infiltrierenden Lymphozyten (TIL) führt in MSX1 und/oder CD133 positiven Melanom-Stammzellen zur Hochregulierung von IDO. Dies führt im Umkehrschluss zu einem tolerogenen Tumormikromilieu. Ausdifferenzierte Melanom-zellen hingegen exprimieren kein IDO und gehen unter IFNy-Einfluss in Apoptose.

Auf Basis dieser Vorarbeiten untersuchen wir die Fragestellung, ob das Auftreten IDO exprimierender CD133 und/oder MSX1 positiver Melanom-Stammzellen einen Einfluss auf das tolerogene Tumor-Mikromilieu und somit auf Progressionsfreie und das Gesamtüberleben hat.

Psychoonkologische Versorgung von Hautkrebspatienten

Die Tumordiagnose und die medizinischen Behandlungen sowie die Angst vor einer Tumorprogression stellen für betroffene Patienten und auch deren Angehörige einen starken Einschnitt in ihr Leben dar, der mit zahlreichen oft bis dato unbekannten körperlichen, psychischen und sozialen Belastungsfaktoren einhergeht. In den letzten Jahren haben wir Aspekte der Versorgungsforschung einer psychosozialen Versorgung von Hauttumorpatienten untersucht. Die Untersuchungen wurden von der Deutschen Hautkrebsstiftung und der Nationalen Versorgungskonferenz Hautkrebs e.V. (NVKH e.V.) unterstützt.