Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie

Duale SHP2/RAS-Inhibition als neue Therapieoption für Bauchspeicheldrüsenkrebs

Kurzbeschreibung:

Unser voller Fokus liegt auf dem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wir arbeiten daran zu einem besseren molekularen Verständnis dieser fatalen Erkrankung beizutragen und unsere Erkenntnisse in neue Therapieansätze zu übersetzen. Wir beschäftigen uns mit molekularen Krebsmotoren, mit Tumorstoffwechsel, mit dem Anti-Tumor-Immunsystem und unterschiedlichen Bindegewebszellen im Krebsmilieu.

Im Kontext der bahnbrechenden Entwicklungen im Feld der sogenannten KRAS-Inhibitoren untersuchen wir die Auswirkungen gezielter kombinierter Inhibitionsstrategien mit besonderem Augenmerk auf die SHP2-Tyrosinphosphatase als Kombinationspartner.

Gefördert werden unserer Projekte bereits durch die Stiftung Deutsche Krebshilfe, die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung. Wir freuen uns über jede zusätzliche Unterstützung.

Relevanz:

Menschen mit der Diagnose Bauchspeicheldrüsenkrebs benötigen dringend neue und potente Therapieoptionen. Eine kombiniert indirekt-direkte Inhibition der Aktivität des im Bauchspeicheldrüsenkrebs annähernd omnipräsenten, zentralen molekular-Krebsmotors KRAS, ist revolutionär und vielversprechend. Sie bietet zudem synergistische Optionen für begleitende Stoffwechsel-basierte und immuntherapeutische Ansätze.

Aktueller Stand:

Wir konnten die SHP2/MEK- und SHP2/ERK-Inhibition als potente Therapieoptionen für Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lungenkrebs beschreiben (Ruess DA et al. Nat Med 2018; Frank KJ et al. Cell Rep Med 2022). Diese werden aktuell in klinischen Studien getestet.

Unsere ersten Arbeiten zum Stoffwechsel und Immun-Escape sind aktuell in der Veröffentlichungsphase.

Außerdem konnten wir bereits mehrere Übersichtsarbeiten zu diesem Themenkomplex beitragen (Nollmann FI et al. Biomedicines 2020; Avery TY et al. Front Oncol 2022; Xun C et al. Front Immunol 2024).

Besuchen Sie uns hier:

https://www.uniklinik-freiburg.de/chirurgie/forschung/max-eder-gruppe-ruess.html

Ihre Spende hilft dabei, die nächste Generation zu fördern und weiterzubilden.

Unsere jungen Talente stehen am Beginn ihrer Karriere und benötigen umfassende Fortbildungsmöglichkeiten, um ihre Fähigkeiten zu verfeinern und auf dem neuesten Stand der Wissenschaft zu bleiben. Mit Ihrer Unterstützung finanzieren wir:

• Teilnahme an Kongressen: Unsere Nachwuchskräfte haben die Möglichkeit, an nationalen und internationalen Kongressen teilzunehmen, um sich über die neuesten Entwicklungen und Innovationen in der Chirurgie zu informieren und sich mit Experten weltweit auszutauschen.
• Fortbildungskurse: Spezialisierte Kurse und Seminare bieten unseren jungen Chirurginnen und Chirurgen das Wissen und die Fähigkeiten, die sie in ihrem Alltag und bei komplexen Eingriffen benötigen.
• Interne Fortbildungen: Regelmäßige Schulungen und Fortbildungsmaßnahmen innerhalb unseres Hauses gewährleisten eine kontinuierliche Weiterbildung und den Wissenstransfer innerhalb des Teams.
• Trainings und Workshops: Praktische Übungen und Workshops sind unerlässlich, um chirurgische Techniken zu erlernen und zu perfektionieren. Diese Trainings ermöglichen es, in einem sicheren Umfeld praktische Fertigkeiten zu üben und zu vertiefen.

Jede Spende zählt und trägt dazu bei, dass wir die bestmögliche medizinische Versorgung auch in Zukunft sicherstellen können. Helfen Sie mit, indem Sie in die Fortbildung unserer Nachwuchs-Chirurginnen und -Chirurgen investieren – für die Gesundheit und das Wohl unserer Patientinnen und Patienten von morgen.

Danke für Ihre Unterstützung!

Risikostratifizierung der prämalignen zystischen Pankreasläsionen anhand der Punktatanalyse

In diesem Projekt wird die Zystenflüssigkeit von Patienten nach Pankreasoperationen untersucht, um Risikofaktoren für eine Malignisierung zu identifizieren und die Patientenversorgung zu optimieren.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) weist eine sehr schlechte Prognose auf. Etwa 80 % der Patienten werden in einem fortgeschrittenen, inoperablen Stadium diagnostiziert. Im Gegensatz dazu haben Patienten in frühen Stadien des PDAC eine deutlich bessere Überlebensrate.

Die Vorläuferläsionen für Pankreaskrebs, wie intraepitheliale Neoplasien (PanINs), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMNs) und muzinöse zystische Neoplasien (MCNs), sind bereits bekannt. Hochrisikomerkmale dieser Läsionen werden durch radiologische, laborchemische und zytologische Untersuchungen bestimmt. Diese Methoden sind jedoch nicht ausreichend, um das Malignitätsrisiko mit hoher Sensitivität und Spezifität vor einem chirurgischen Eingriff zuverlässig vorherzusagen.

Da die Pankreaschirurgie mit einem 30%igen Risiko für Morbidität und etwa 3%igem Risiko für postoperative Mortalität verbunden ist, muss die Entscheidung für eine operative Therapie sorgfältig abgewogen werden. Zystenflüssigkeit kann durch weniger invasive Verfahren gewonnen und untersucht werden. Bis heute existieren jedoch keine verlässlichen Marker zur Früherkennung des Risikos. Ziel dieses Projekts ist es, Biomarker zur Risikostratifizierung zu identifizieren, um die optimale Versorgung von Patienten mit Pankreasläsionen sicherzustellen. Einerseits sollen unnötige, komplexe und komplikationsreiche chirurgische Eingriffe vermieden werden, andererseits sollen Patienten mit hohem Krebsrisiko frühzeitig identifiziert und gegebenenfalls rechtzeitig operativ behandelt werden.

Proximale Gastrektomie mit “Double Tract”-Rekonstruktion versus Totale Gastrektomie in Patienten mit Magenkarzinomen und Adenokarzinomen des Gastroösophagealen Übergangs – Eine Machbarkeitsstudie

Bösartige Tumore des oberen Gastrointestinaltrakts (Magen und Speiseröhrentumore) sind eine der häufigsten Ursachen Krebs-bedingter Todesfälle weltweit. Insbesondere Tumore des Übergangs der Speiseröhre zum Magen nehmen in der Häufigkeit zu. Diese Tumore (sogenannte AEG II/III-Tumore) und Tumore des oberen Magens werden leitlinien-gerecht mit einer kompletten Entfernung des Magens (und ggf. der unteren Speiseröhre (sog. Totale (transhiatal-erweiterte) Gastrektomie (TG)) behandelt. Diese Operation geht mit einer relevanten und dauerhaften Einschränkung der Lebensqualität einher. Insbesondere die Qualität des Essens ist eingeschränkt. Patienten müssen in der Regel nach vollständiger Entfernung des Magens mindestens 6-8 kleine Mahlzeiten täglich zu sich nehmen, um einen ausreichenden Ernährungszustand nach der Operation halten zu können. Zudem ist die regelmäßige Kontrolle und Supplementation insbesondere von Vit. B12 notwendig.

Eine mögliche Therapiealternative wurde in ostasiatischen Ländern entwickelt. Bei der sogenannten „Proximalen Gastrektomie mit Double-Tract-Rekonstruktion“ (PG-DTR) (s. Abb. 1) wird nur der obere Teil des Magens und die umgebenden Lymphknoten entfernt. Es erfolgt eine Rekonstruktion ähnlich wie bei der TG mittels Dünndarm, wobei hier jedoch auch der untere Magen und der Zwölffingerdarm wieder in die Nahrungspassage eingeschlossen werden können. Bisherige Studien aus asiatischen Ländern zeigen eine Verbesserung des postoperativen Ernährungszustandes ohne Kompromisse in der onkologischen Radikalität und der Überlebenswahrscheinlichkeit der betroffenen Patienten eingehen zu müssen.

In einer systematischen Übersichtsarbeit zur Studienvorbereitung konnte unsere Arbeitsgruppe die bisherige Studienlage zusammenfassen [1]. Unser nächstes Ziel ist nun der Vergleich der beiden Verfahren (TG vs. PG-DTR) in einer randomisierten Phase-II-Machbarkeitsstudie, um erste Evidenz für eine europäisch-westliche Patientenkohorte zu generieren. Diese Studie befindet sich aktuell in der Projektentwicklungsphase. Es ist die Randomisierung von 84 Patienten geplant. Ziel der Studie ist es die Überlegenheit der PG-DTR auf den postoperativen Ernährungszustand der Patienten 12 Monate nach Operation zu demonstrieren. Weitere wichtige untersuchte Faktoren sind die onkologische Sicherheit der PG-DTR (Gesamtüberlebensrate, Krankheits-freies Überleben) und die perioperative Komplikationsrate und somit die Sicherheit des Verfahrens in der klinischen Anwendung. Zudem wird die postoperative Lebensqualität auf verschiedenen Ebenen zwischen den beiden Verfahren verglichen.

Das langfristige Ziel unserer Forschung ist die Verbesserung der Lebensqualität der Ösophagus- und Magenkarzinompatienten durch die Etablierung dieser innovativen Operationstechnik.

Literatur

Hipp J, Hillebrecht HC, Kalkum E, Klotz R, Kuvendjiska J, Martini V, Fichtner-Feigl S, Diener MK. Systematic review and meta-analysis comparing proximal gastrectomy with double-tract-reconstruction and total gastrectomy in gastric and gastroesophageal junction cancer patients: Still no

Projektbeschreibung: Für die Durchführung einer ABO-inkompatiblen Nierentransplantation (ABOi NTx) ist eine intensivierte Immunsuppression erforderlich, um eine Abstoßungsreaktion zu verhindern. Es ist jedoch bislang unklar, ob diese intensivierte Immunsuppression langfristig zu einem erhöhten Risiko für onkologische Erkrankungen führt. Das Ziel dieses Projekts ist es, das onkologische Risiko von Patienten nach ABOi NTx im Vergleich zu Patienten nach ABO-kompatibler Nierentransplantation (ABOc NTx) zu evaluieren.

Hierfür sollen alle seit 2004 transplantierten Patienten, die eine ABOi oder ABOc NTx erhalten haben, retrospektiv untersucht und miteinander verglichen werden. Ein Ethikantrag für diese Studie befindet sich derzeit in Bearbeitung.

Projektziel: Durch die Identifikation von Patienten mit einem potenziell höheren onkologischen Risiko können gezielte Aufklärungsmaßnahmen ergriffen und eine engmaschigere Überwachung dieser Patienten im weiteren Verlauf sichergestellt werden. Dies könnte zu einer verbesserten Patientenversorgung und einem optimierten Langzeitergebnis nach Nierentransplantation führen.

KI-basierte Nierenvolumetrie im Rahmen der Vorbereitung zur Nierenlebendspende (In Kooperation mit PD Dr. M. Russe, Klinik für Radiologie)

In diesem Projekt soll die Nierenvolumetrie von Lebendnierenspendern mithilfe Künstlicher Intelligenz (KI) retrospektiv untersucht werden. Dabei werden die Nierenvolumina beider Nieren von allen Lebendnierenspendern, die seit 2004 transplantiert wurden, analysiert und mit den Ergebnissen der Voruntersuchungen, wie der Nierenszintigraphie, Sammelurinanalysen sowie den Serumkreatinin- und Cystatin-C-Werten, korreliert. Darüber hinaus wird die Nierenfunktion der Spender und Empfänger ein Jahr nach der Transplantation in die Analyse einbezogen.

Projektziel: Das Ziel dieses Projekts ist es, die Sicherheit von Spendern und Empfängern nach einer Nierenlebendspende zu erhöhen. Durch die KI-basierte Nierenvolumetrie sollen genauere Prognosen über die zu erwartende Nierenfunktion nach der Spende und Transplantation getroffen werden können. Dies könnte dazu beitragen, Risiken besser zu identifizieren und sowohl die Spenderauswahl als auch die postoperative Betreuung zu optimieren.

Modellprojekt: Chirurgische Aus- und Weiterbildung in der minimalinvasiven-roboterassistierten Chirurgie unter weitgehendem Verzicht auf organische Materialien

Die Entwicklung der Chirurgischen Technik der letzten Jahre macht es erforderlich, dass nicht nur  Berufsanfänger*innen sondern auch fortgeschrittene Ärztinnen und Ärzte bis hin zu Fachärztinnen und Fachärzten kontinuierlich an modernen chirurgischen Geräten ausgebildet werden. Allen voran hat hier natürlich die roboter-assistierte minimalinvasive Chirurgie in den letzten Jahren einen Durchbruch bei vielen Operationen des Bauchraumes ermöglicht.

Bislang waren die Trainingsmöglichkeiten aber hinter den technischen Entwicklungen zurückgeblieben: Das bedeutet: Das Training findet entweder an wirklichkeitsfremden Kunststoffmodellen statt oder aber an organischem Material, das bedeutet an Organen von Tieren oder Körperspendern.

Die Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie und ihre Partner streben daher eine Kooperation mit Firmen an, die realitätsnahe,  nicht-organische Modelle entwickeln und zur Verfügung stellen können. Um an diesen Entwicklungen teilnehmen zu können, bitte wir Sie um Ihre Spende, die den Mehrkostenbeitrag gegenüber organischen Modellen bzw. einfachen Kunststoffmodellen abdeckt.

Die technischen Hintergründe der Produkte eines der interessanten möglichen Partners finden Sie hier: Surgery Training Models | Pindari (imrasurgical.com)

Am Universitätsklinikum Freiburg (UKF) wird seit mehreren Jahren im Rahmen der FREEZE Bile Biobank Gallenflüssigkeit systematisch asserviert. Diese Gallenflüssigkeit wird während Operationen gewonnen, bei denen die Gallenblase entfernt wird, und dient der Forschung zur Verbesserung diagnostischer Verfahren. Durch verschiedene Analysemethoden, insbesondere die Aufschlüsselung der Eiweißzusammensetzung, kann aus der Gallenflüssigkeit ein molekularer „Fingerabdruck“ erstellt werden. Dieser Fingerabdruck erlaubt es, spezifische Muster verschiedenen Erkrankungen zuzuordnen, was eine präzisere Diagnose ermöglicht.

Das Hauptziel dieses Projekts ist es, die Diagnosesicherheit bei Patienten mit Abflusstörungen des Gallengangssystems zu erhöhen. Dies wird durch den Vergleich der gewonnenen molekularen Fingerabdrücke mit bestehenden diagnostischen Informationen erreicht. Viele dieser Patienten werden mittels Endoskopisch-Retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) untersucht, bei der die Gallenflüssigkeit relativ einfach gewonnen und anschließend analysiert werden kann. Da die Informationen aus einer ERCP allein oft nicht ausreichen, um zwischen verschiedenen, auch bösartigen Erkrankungen sicher zu unterscheiden, bietet sich die Gallenflüssigkeit als ergänzendes Medium zur Verbesserung der Diagnosesicherheit an.

Minimalinvasive Operationen sind inzwischen ein fester Bestandteil des Leistungsspektrums der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie. Auch komplexe viszeralchirurgische Eingriffe werden zunehmend mithilfe roboterassistierter Techniken durchgeführt. Um die Sicherheit und Präzision dieser Eingriffe weiter zu erhöhen, ist neben der fachlichen Expertise der Chirurgen die Weiterentwicklung technischer Möglichkeiten unerlässlich.

Ein vielversprechender Ansatz in dieser Hinsicht ist die Fusion von präoperativ erstellten CT- und MRT-Bildern mit dem intraoperativen Situs, unterstützt durch Künstliche Intelligenz (KI) zur Visualisierung kritischer Strukturen. Diese Technologien ermöglichen es, den chirurgischen Eingriff noch präziser zu planen und durchzuführen. Durch diese Innovationen wird es möglich sein, noch mehr Patienten sicher und effektiv mit roboterassistierten Techniken zu operieren.

REBALANCE - Freiburg Colorectal Cancer Microbiome Metastasis

Kolorektale Karzinome stellen eine der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland und weltweit dar, gemäß des Zentrums für Krebsregisterdaten des Robert-Koch-Instituts wurden allein in Deutschland 54770 Erstdiagnosen im Jahr 2020 gestellt.

Für die gesunde Funktion des menschlichen Magen-Darm-Trakts sind dort lebende Mikroorganismen wie bspw. Bakterien und Pilze entscheidend, die Gesamtheit dieser Mikroorganismen wird als intestinales Mikrobiom bezeichnet. Doch nicht nur im Darm sind reichlich solche Mikroorganismen vorhanden, mittlerweile ist nämlich bekannt, dass auch im Tumorgewebe und in Metastasen bestimmte Bakterien vorhanden sein können. Unserer Arbeitsgruppe ist es z. B. gelungen, einen Mechanismus nachzuweisen, mit dem Bakterien wie in einem trojanischen Pferd innerhalb von Tumorzellen bei der Entstehung von Metastasen vom Darm zum Ort der Metastasierung transportiert werden.

Nicht nur, sondern auch im kolorektalen Karzinom konnte nachgewiesen werden, dass dieses intratumorale Mikrobiom für die Entstehung, das Fortschreiten, die Metastasierung und das Therapieversagen eine wichtige Rolle spielen. Dabei sind bestimmte Bakterien mit einer schlechteren Prognose der Erkrankung verbunden.

Mutmaßlich beeinflusst das intestinale Mikrobiom das intratumorale Mikrobiom und damit indirekt den Krankheitsverlauf. Dies ist jedoch bisher schlecht untersucht. Ebenfalls ist nicht bekannt, inwieweit das intestinale Mikrobiom durch Umwelteinflüsse und das persönliche Verhalten beeinflusst wird.

Es ist unser Ziel, mit der REBALANCE-Studie die Rolle des intestinalen Mikrobioms bei dieser Erkrankung besser zu verstehen und mögliche beeinflussbare Risikofaktoren zu identifizieren, um die Erkrankung in Zukunft besser einzuteilen und gezielter behandeln zu können. Dazu setzen wir Fragebögen ein, sammeln Biomaterialien in Form regelmäßiger Gewebe- und Stuhlproben und nutzen modernste biotechnologische und bioinformatische Verfahren zur Integration dieser Erkenntnisse. Möglicherweise können wir so in Zukunft Patientengruppen identifizieren, die besonders von bestimmten Therapieformen besonders profitieren.

Besuchen Sie uns hier: https://www.uniklinik-freiburg.de/chirurgie/forschung-studien/klinische-studien.html#c250741