Hormone Dependent Cancer

Forschungsschwerpunkte

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit epigenetischen Regulationsmechanismen beim Prostatakarzinom.

Der Begriff Epigenetik beschreibt den Wissenschaftsbereich, der Eigenschaften von Zellen untersucht, die auf Tochterzellen vererbt werden, die aber nicht in der Gensequenz selbst festgelegt sind. Wesentliche Fragestellungen in der Epigenetik richten sich auf die Faktoren, die es einer Zelle ermöglichen, Chromosomen in ihrer Aktivität zu beeinflussen und über nachfolgende Zellgenerationen hinaus aufrecht zu erhalten oder zu modifizieren. So kann durch epigenetische Veränderungen die gleiche Gensequenz zu funktionell völlig unterschiedlichen Zelltypen führen. Anders als bei einer genetischen Mutation handelt es sich bei epigenetischen Prozessen aber grundsätzlich um umkehrbare Vorgänge, die durch eine Arzneimitteltherapie, beeinflusst werden können. Ein Beispiel ist die epigenetische Komponente bei der Entstehung von Krebs.

Androgene spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Prostatakrebs. In der Prostata aktivieren Androgene unter anderem die Zellteilungsgene, indem sie an den Androgenrezeptor binden, einem androgenabhängigen Transkriptionsfaktor, der direkt die Genrexpression reguliert und zur Familie der nuklearen Hormonrezeptoren gehört. Die endokrine Therapie des Prostatakarzinoms beschränkt sich bisher darauf, die Produktion des männlichen Geschlechtshormons bei den Patienten zu senken, um damit das unkontrollierte Zellwachstum in der Prostata zu hemmen.

Die Untersuchungen der Arbeitsgruppe setzen auf der Ebene der Genregulation an. Alle Zellen des menschlichen Körpers enthalten Desoxyribonukleinsäure (DNA), in der die Erbinformationen gespeichert sind, Ribonukleinsäure, die zum Aufbau von Proteinen und Enzymen notwendig ist, und Proteine, die die meisten Reaktionen in der Zelle katalysieren oder Strukturen in der Zelle bilden. Die DNA befindet sich zusammen mit Eiweißmolekülen, den sogenannten Histonen, im Zellkern. Dieser Komplex aus DNA und Histonen wird Chromatin genannt. Lange Zeit wurde Chromatin lediglich als „Verpackung“ der DNA ohne eigene Funktion angesehen. Erst in den letzten Jahren wurde erkannt, dass umgebildete Eiweißmoleküle das Abschreiben von Genen präzise regulieren. Der Methylierungsstatus von Histonen stellt eine Funktion in der Genregulation dar und veränderte Methylierungsmuster spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen. Eine fehlerhafte Methylierung der Histone wurde vor allem bei hormonabhängigen Krebsarten wie Brust- und Prostatakrebs gefunden.

Das Hinzufügen von Methylgruppen an bestimmte Aminosäuren von Histonen verhindert, dass die mit ihnen assoziierten Gene abgelesen werden. Methylgruppen führen zu einer engeren Zusammenlagerung der Histone und erhöhen damit die Packungsdichte der DNA-Proteinkomplexe. Dies erschwert der Transkriptionsmaschinerie den Zugang zu den DNA-Abschnitten und führt damit zu einer Verlangsamung der Zellteilung. Aber so wie die Methylierung Transkription verhindern kann, ist Demethylierung ein Mechanismus, über den Transkription in den Zellen aktiviert wird.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir ein Enzym, das Methylgruppen abspaltet, die Lysin-spezifische Demethylase LSD1. LSD1 verringert die Packungsdichte dieser Gene, so daß die genetische Information zur Zellteilung häufiger abgelesen werden kann als normal. Unter dem Einfluss von LSD1 vermehren sich deshalb die Zellen viel schneller. LSD1 spielt darüber hinaus eine Rolle im androgen-abhängigen Tumorwachstum: Durch die Interaktion des Androgenrezeptors mit LSD1 wird das Histon H3 spezifisch am Lysin in der Position 9 demethyliert. Dies führt zur Aktivierung bestimmter Gene und hat eine ungewollte Vermehrung des Prostatagewebes zur Folge. Eine Hemmung der Demethylase LSD1 ist durch chemische Substanzen möglich. Auf diese Weise wird die Androgenrezeptor-abhängige Transkription blockiert und die Zellvermehrung unterbunden.

Damit wurde ein neuer Mechanismus der Genregulation identifiziert. Die Aktivität der Gene, die eine Rolle im Zellwachstum der Prostata spielen, ist vom Methylierungsstatus der Histone an spezifischen Lysinen abhängig und kann in beide Richtungen gesteuert werden: Methylierung hemmt, Demethylierung aktiviert die Genexpression. Der Grad der Methylierung ist abhängig von der Lysin-spezifischen Demethylase LSD1. Dieser Mechanismus eröffnet einen neuen Weg, über den die Funktion des Androgenrezeptors reguliert werden kann, unabhängig von der Menge an Testosteron, das der Körper produziert.

Die Möglichkeit einer gezielten Inhibition der Histon-Demethylasen führt dazu, dass ein verändertes Methylierungsmuster wieder verlorengehen und der ursprüngliche Methylierungszustand wieder hergestellt werden kann. Dadurch könnte die Kontrolle der Zellvermehrung oder die normale Differenzierung krebsartig veränderter Zellen wiederhergestellt werden.

Dies ist der zentrale Ansatzpunkt für eine epigenetischen Krebstherapie, da vor allem in Tumorzellen die DNA-Demethylierung in Veränderungen der Genexpression resultiert.

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