Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

Das akute Lungenversagen (ALI) und das "acute respiratory distress syndrome" (ARDS) sind nach wie vor mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet. Diese Patienten müssen auf der Intensivstation meist maschinell beatmet werden. Die Beatmung selbst führt allerdings häufig zur Aggravierung der Lungenschädigung (ventilator induced lung injury = VILI). Die Ursachen hierfür liegen hauptsächlich in der Überdehnung des Lugengewebes, in der Bildung von Sauerstoffradikalen und in einer lokalen und systemischen Entzündungsreaktion. Daraus resultiert eine Zerstörung der Zellen mit folgendem Funktionsverlust der Lunge. Die Verminderung des Tidalvolumens bei der Beatmung ist bislang der einzige Ansatz, der das Ausmaß des VILI vermindern kann. Therapeutische Optionen, die effektiv das Biotrauma oder die Entzündungsreaktion verhindern, sind derzeit nicht bekannt. Deshalb untersucht diese Arbeitsgruppe neue therapeutische Konzepte, die potentiell das VILI vermindern oder verhindern und fokussiert hierbei auf den Einsatz gasförmiger Moleküle. In den einzelnen Projekten werden volatile Anästhetika, Kohlenmonoxid und Schwefelwasserstoff hinsichtlich ihrer lungenprotektiven Eigenschaften in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen untersucht.

Kohlenmonoxid ist nicht nur ein Gift, das bei hohen Konzentrationen erhebliche Beeinträchtigungen des Sauerstofftransportes hervorrufen kann, sondern zeigt in niedrigen Dosen zell- und organprotektive Effekte. Der Mensch produziert endogen Kohlenmonoxid und scheint ohne das CO-produzierende Enzym Hämoxygenase nicht überlebensfähig. In vielen Untersuchungen der letzten Jahre konnte belegt werden, dass sowohl die endogene CO-Synthese, als auch die exogene CO-Applikation anti-entzündliche, anti-apoptotische, anti-oxidative und vasodilatorische Effekte ausübt.

In diesem Projekt wird die CO vermittelte organprotektive Wirkung in der beatmungsassoziierten Lungenschädigung ermittelt.In diesem Projekt wird der Einsatz von niedrig dosiertem Kohlenmonoxid (CO) als potentielles Therapeutikum für den beatmungsassoziierten Lungenschaden evaluiert.

Durch die Anwendung von Isofluran, Sevofluran und Desfluran konnten in der Vergangenheit organprotektive Effekte aufgezeigt werden. In eigenen Untersuchungen führte die Inhalation von Isofluran in einem etablierten VILI-Mausmodell zum Schutz vor einem beatmungsbedingten Lungenschaden. In den aktuellen Projekten werden die derzeit gebräuchlichen Narkosegase Isofluran, Sevofluran und Desfluran hinsichtlich ihres anti-inflammatorischen, anti-oxidativen und lungenprotektiven Potenzials bei maschineller Beatmung untersucht.

Schwefelwasserstoff wurde lange Zeit ausschließlich als hoch giftiges Gas wahrgenommen. Schon geringste Mengen riechen nach verfaulten Eiern und in der Tat ist Schwefelwasserstoff in höheren Konzentrationen und abhängig von der Expositionszeit stark zelltoxisch. Studien der letzten Jahre weisen darauf hin, dass sich diese Einschätzung ändert. Zusammen mit den Gasen Kohlenmonoxid und Stickoxid gehört Schwefelwasserstoff zu den so genannten „Gasotransmittern“. Diese Moleküle werden vom Körper selbst produziert und sind an der Steuerung einer Reihe wichtiger physiologischer Prozesse beteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass körpereigener Schwefelwasserstoff eine wichtige Rolle bei der Gefäßerweiterung, der Regulation von Entzündungsreaktionen und der Induktion von Stress-Proteinen spielt und in renaler und myokardialer Ischämie/Reperfusion die Schädigung des Gewebes limitieren kann. Bei der Behandlung mit Schwefelwasserstoff im Tier- oder Zellmodell konnten kardioportektive, gastroprotektive, antinozizeptive, antiinflammatorische oder antioxidative Effekte nachgewiesen werden.

In mehreren Teilprojekten untersuchen wir die Wirkungsmechanismen inhalativen und gelösten Schwefelwasserstoffs hinsichtlich protektiver Effekte im akuten Lungenversagen:

Projekt 1: Schwefelwasserstoff im ventilator-induzierten Lungenschaden (VILI);

Neben der Dehnung des Lungengewebes unter maschineller Beatmung können  eine Reihe an pathophysiologischen Veränderungen zu einer Verschelchterung der Lungenfunktion durch die Beatmung führen ("Biotrauma"). Hier spielen oxidative und inflammatorische Prozesse eine erhebliche Wirkung. In diesem Projekt wird der Einsatz niedrig dosierten Schwefelwasserstoffs als potentielles Therapeutikum evaluiert. Wir konnten bereits erfolgreich zeigen, dass inhalativer Schwefelwasserstoff vor einer Lungenschädigung durch maschinelle Beatmung schützt. Im Weiteren analysieren wir die molekularen Grundlagen, über die dieser Schutz vermittelt wird.

Projekt 2: Schwefelwasserstoff bei inflammatorischer Lungenschädigung

Ein akuter Lungenschaden wird in der klinischen Praxis in einer Vielzahl von Fällen durch eine bakterielle Infektion ausgelöst. Die resultierende Entzündungsreaktion schädigt stößt in der Folge eine reihe an Signaltransduktionswegen an, die das Lungenparenchym schädigen und die Lungenfunktion beeinträchtigen kann. In diesem Projekt untersuchen wir die Wirkung von niedrig dosiertem, inhalativem Schwefelwasserstoff auf den akuten Lungenschaden, der durch den Bakterienbestandteil Lipopolysaccharid ausgelöst wurde. Erste Ergebnisse deuten auf eine deutliche Verminderung der Entzündungsreaktion durch Schwefelwasserstoff, sodass eine organoprotektive Wirkung des Gases zu vermuten ist. Die Klärung der für diesen Effekt zugrunde liegenden Mechanismen ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. 

Projekt 3: Schwefelwasserstoff im Hyperoxie-induzierten Lungenschaden

Patienten mit Lungenversagen benötigen oftmals eine Behandlung mit Sauerstoff in hohen Konzentrationen. Allerdings kann eine dauerhafte Therapie mit hochkonzentriertem Sauerstoff zu Schädigungen der Lunge und der Atemwege führen. Dies wird als Hyperoxie-induzierter Lungenschaden (HALI) bezeichnet. Die Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und die begleitende Entzündungsreaktion gehen mit histopathologischen Veränderungen der Lunge einher (z.B. einer Zerstörung alveolärer Strukturen). In diesem Projekt untersuchen wir den Effekt von exogen appliziertem Schwefelwasserstoff auf die Entwicklung des HALI und den Effekt des Gases auf Hyperoxie-induzierte Signaltransduktionskaskaden. Erste Ergebnisse belegen dem Schwefelwasserstoff in diesem Modell eine antioxidative und lungenprotektive Wirkweise.

• Prof. Dr. A.M.K. Choi, Pulmonary and Critical Care Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women´s Hospital, Boston, MA, USA
• Dr. Stefan Ryter, Pulmonary and Critical Care Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women´s Hospital, Boston, MA, USA
• Prof. Dr. R. Schmidt, Anästhesiologische Universitätsklinik Freiburg
• Prof. Dr. Christian Wunder, Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Würzburg
• Dr. Pierre Tissières, Intensive Care Research Laboratory, Dept. Anesthesiology, Pharmacology and Critical Care, University of Geneva Medical Center, Schweiz