Wir überwinden Grenzen

Es war ein Krimi über mehrere Kontinente hinweg, der einen erfolgreichen Abschluss gefunden hat: Wissenschaftler aus Deutschland, den Niederlanden, Australien, Neuseeland und den USA haben erstmalig einen Mechanismus von Mutationen im NFKB1-Gen entdeckt, der dem variablen Immundefektsyndrom zugrunde liegt Die gemeinsame Studie unter Erstautorenschaft von Dr. Manfred Fliegauf, Biologe am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg, erscheint in der gedruckten September-Ausgabe des Fachmagazins The American Journal of Human Genetics (AJHG). Online ist die Arbeit ab dem 13. August 2015 zu lesen.  

Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, kurz CVID) umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen des Immunsystems. Die genetischen Ursachen für diesen angeborenen Immundefekt sind bei ungefähr 90 Prozent der Fälle noch unbekannt. CVID ist hauptsächlich durch die ungenügende Produktion von Antikörpern gekennzeichnet. Die betroffenen Patienten leiden meist an schweren und häufig wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, vor allem der Atemwege.  

Die Arbeitsgruppe um Dr. Fliegauf und Prof. Dr. Bodo Grimbacher, Wissenschaftlicher Direktor am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg, arbeitet an der Identifizierung von molekularen Mechanismen, die zur verminderten Antikörperproduktion führen. In der aktuellen Studie konnte mittels moderner Verfahren nachgewiesen werden, dass Mutationen in einem Gen namens NFKB1 (NF-kappaB1) für die Entstehung des variablen Immundefekts verantwortlich sind.

Die neuen Sequenziertechnologien ermöglichten es zu zeigen, dass in den Genen von CVID betroffenen Patienten eine von zwei Kopien (Allelen) dieses für viele Prozesse zentralen NFKB1-Gens zerstört ist. Das trügerische bei der Erforschung war, dass die zuerst entdeckte Mutation in einem nicht-kodierenden Bereich (Intron) liegt. Bei Introns handelt es sich um Teilstücke der sogenannten messenger-RNA (mRNA), die den genetischen Code der DNA im Zellkern abliest und zu den Ribosomen transportiert, die anhand der Informationen Proteine herstellen. Beim Ablesen des DNA-Codes werden zunächst mRNA-Teilstränge gebildet, die aus Exons (kodierender Bereich) und Introns bestehen. Nur die Exons enthalten wichtige Genabschnitte für die Proteinherstellung, daher werden bei der Verbindung der einzelnen Teilstränge die Introns entfernt und nur die Exons zu einem einzigen mRNA-Strang zusammengefügt. Die Mutation führt dazu, dass eines der Exons nicht mehr als solches erkannt wird, und dem kodierten Protein letztlich ein internes Fragment fehlt. Das mutierte NF-kappaB1-Protein wird aber unmittelbar wieder eliminiert, kann also selbst eigentlich keinen Schaden anrichten. Das Resultat bezeichnet man als Haploinsuffizienz, da das Protein, das vom nicht-mutierten Allel produziert wird zwar völlig normal funktioniert, es aber insgesamt nur halb so viel davon gibt. Dies reicht im Fall von NF-kappaB1 eben nicht aus, um die Funktion des Immunsystems zu gewährleisten.

„Es war wahrlich Detektivarbeit herauszufinden, dass im NFKB1-Gen Mutationen vorkommen, die zu Haploinsuffizienz führen und dadurch für den variablen Immundefekt verantwortlich sind“, so Dr. Fliegauf. „Dass wir die Ergebnisse von verschiedenen Kontinenten in einer Publikation zusammenführen konnten, war für diese Studie und für das bessere Verständnis dieses Immundefekts ungemein wichtig.“  

Auffällig für diese Form der Krankheitsentstehung durch Haploinsuffizienz, bei der immerhin 50 Prozent des normalen Genproduktes völlig funktionsfähig sind, war die sehr variable Ausprägung des Krankheitsbildes unter den Mutationsträgern innerhalb derselben Familie.  

Während am CCI in Freiburg eine zweite CVID-Familie mit einer weiteren NFKB1-Mutation in einem nicht-kodierenden Gen-Abschnitt identifiziert wurde, konnte in Neuseeland bei einer dritten Familie mit der Erbkrankheit ein NFKB1-Defekt – hier jedoch in einem kodierenden Gen-Bereich – festgestellt werden. In allen drei Familien wirkt sich der NFKB1-Defekt in analoger Weise durch Haploinsuffizienz aus.  

Titel der Originalpublikation: Haploinsufficiency of the NF-kB1 Subunit p50 in Common Variable Immunodeficiency

DOI:dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.07.008   

Weitere Infos:
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Kontakt:
Dr. Manfred Fliegauf
Biologe
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0761 270-77731
manfred.fliegauf@uniklinik-freiburg.de  

Prof. Dr. Bodo Grimbacher
Wissenschaftlicher Direktor
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0761 270-77731
bodo.grimbacher@uniklinik-freiburg.de