Wir überwinden Grenzen

Struktur und Mechanismus eines Proteins entschlüsselt, das die körpereigene Virusabwehr reguliert / Dadurch gezielte Entwicklung antiviraler Medikamente möglich

Forscher des Universitätsklinikums Freiburg haben einen wichtigen Ansatzpunkt gefunden, um den Körper bei der Abwehr von Virusinfektionen zu unterstützen. Das Team um den Biochemiker PD Dr. Günter Fritz und den Biologen Dr. Klaus-Peter Knobeloch, beide Forschungsgruppenleiter am Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Freiburg, untersuchten dafür das Protein USP18. Hat das Immunsystem eine Virus-Infektion erfolgreich bekämpft, dient USP18 im Körper als Stopp-Signal, das den Abwehrmodus beendet. Hemmt USP18 die Virusabwehr aber zu früh, verhindert es eine effektive Bekämpfung des Erregers. Die Freiburger Forscher entschlüsselten jetzt bei Mäusen die dreidimensionale Struktur des Proteins und klärten damit auf atomarer Ebene, wie USP18 mit anderen Proteinen wechselwirkt. Dadurch konnten sie zeigen, wie USP18 ein für die Virenabwehr bedeutendes Protein (ISG15) zerschneidet und damit ausschaltet. Wenn die Erkenntnisse beim Menschen bestätigt werden, bilden sie die Grundlage zur Erforschung neuer antiviraler Therapeutika. Die Studie erschien am 6. Februar 2017 im Fachjournal Nature Structural and Molecular Biology.  

Aus früheren Studien ist bekannt, dass der komplette Verlust von USP18 zu chronischen Entzündungen führt. „Unsere Erkenntnisse könnten jetzt bei der Entwicklung eines Hemmstoffs helfen, der USP18 nur zeitweise blockiert und so die akute Virusabwehr stärkt“, sagt Dr. Knobeloch. „Die zeitlich begrenzte Blockade von USP18 verhindert chronischen Entzündungen und verlängert gleichzeitig die Immunreaktion auf natürlichem Wege“, ergänzt Dr. Fritz.  

Bei einer Virusinfektion dringen die Erreger in die Körperzellen ein und zwingen diese so lange zur Produktion neuer Viruspartikel, bis die Zelle abstirbt. Eine solche Infektion wird im Körper an mehreren Fronten bekämpft: Insbesondere wird durch den Botenstoff Interferon eine allgemeine Immunantwort ausgelöst. Im Rahmen der Interferonantwort heftet sich auch das Protein ISG15 an Bestandteile der Virushülle an und macht so den Zusammenbau der Viren unmöglich. Außerdem werden zelleigene Proteine durch ISG15 modifiziert, um die Viren zu bekämpfen.  

Indem USP18 das Protein ISG15 abbaut, unterbindet es dessen antivirale Aktivität. Darüber hinaus hemmt es die allgemeine Interferon-vermittelte Immunantwort des Körpers. Durch das nur temporäre Ausschalten von USP18 würde die körpereigene Virusabwehr gestärkt, ohne dass es zu chronischen Entzündungen kommt.

Kontakt:
PD Dr. Günter Fritz
Forschungsgruppenleiter
Institut für Neuropathologie
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0174-3985 116
guenter.fritz@uniklinik-freiburg.de   

Dr. Klaus-Peter Knobeloch
Forschungsgruppenleiter
Institut für Neuropathologie
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0761 270-51070
klaus-peter.knobeloch@uniklinik-freiburg.de 

Original-Titel der Publikation: Structural basis of the specificity of USP18 toward ISG15

DOI: 10.1038/nsmb.3371

Link zur Studie: www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.3371.html